药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由于病人应用各类处方或非处方药物、保健品及生物制剂等引起的肝脏疾病[1-2]。作为常见的肝脏疾病，DILI 发病率可达到（1～10）/10 万，且随着生活水平的提高及现代医药的广泛应用，其发病率呈逐年上升趋势，若控制不良，DILI 可导致患者急性肝功能衰竭，严重者可致死亡[3-5]。既往文献[6-7]显示，黄疸住院患者中2%～5%病因为DILI，1/5 的老年肝病患者亦合并DILI。不恰当的治疗方式可能使部分患者发展为肝硬化。复方甘草酸苷与甘草酸二铵作为目前临床上常用的治疗DILI 药物，在治疗酒精性肝硬化及慢性肝炎等方面效果明显[8-10]，然而，关于二者在治疗DILI 方面的临床效果及安全性比较，既往研究较少，且未达成共识。本研究探讨复方甘草酸苷与甘草酸二铵肠溶片治疗DILI 的效果及预后情况，为下一步临床采取更为有效的治疗方式提供依据。

选取2019年6月—2020年6月南京医科大学附属脑科医院精神科收治的120 例DILI 患者作为研究对象，按照随机数字表法将其分为观察组与对照组，每组各60 例。两组患者的年龄、性别、体重指数（body mass index，BMI）以及家族史情况等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究经南京医科大学附属脑科医院医学伦理委员会审核批准，所有参与者均签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料的比较（±s）

纳入标准：患者均经诊断为DILI。排除标准：①合并其它肝脏疾病者；②患者对甘草酸二铵肠溶片或复方甘草酸苷过敏；③其它原因所致肝损伤者；④合并急性心衰、心源性休克及其他重要脏器疾病者。

观察组患者口服甘草酸二铵肠溶片（安徽省先锋制药有限公司；生产批号：190304；规格：50 mg/片），150 mg/次，3 次/d；硫普罗宁片（上海凯宝新谊药业有限；生产批号：1906114；规格：100 mg/片），0.2 g/次，3次/d，配合其它常规治疗。对照组患者口服复方甘草酸苷胶囊（江苏正大天晴药业股份有限公司；生产批号：190509；规格：50 mg/粒），3 粒/次，3 次/d，硫普罗宁片用法同观察组，配合其它常规治疗。两组治疗周期均为6 个月。

比较两组患者治疗前后的肝功能指标[碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）及总胆红素（total bilirubin，TBil）]、炎症细胞因子[白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）]水平及不良反应[消化系统症状（腹胀、恶心呕吐等）、心血管系统症状（头痛、心悸、高血压、胸闷、头晕等）、伪醛固酮症]发生情况。

采用SPSS 19.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料用率表示，两组间比较采用χ2 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

治疗前，两组患者的ALP、ALT、AST 及TBil 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的ALP、ALT、AST 及TBil 水平均低于治疗前，观察组患者的ALP、ALT、AST 及TBil 水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后肝功能指标的比较（±s）

 

与本组治疗前比较，aP＜0.05

治疗前，两组患者的IL-6、IL-1β 及TNF-α 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的IL-6、IL-1β 及TNF-α 水平均低于治疗前，观察组患者的IL-6、IL-1β 及TNF-α 水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者治疗前后炎症细胞因子水平的比较（±s）

观察组患者的消化系统症状及伪醛固酮症发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者的心血管系统症状发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表4）。

表4 两组患者不良反应发生率的比较[n（%）]

DILI 作为药物应用后常见的肝脏副作用，其发病原因主要有以下三方面：①竞争性抑制胆汁排泄造成肝损伤；②介导脂质过氧化使肝细胞变形；③介导免疫反应及变态反应使得肝细胞损伤[11-13]。该病发生后可导致患者急性肝功能衰竭，严重者可致死亡[14]。既往临床上多采用复方甘草酸苷与甘草酸二铵作为治疗DILI 的药物，且疗效尚可[15]，然而，关于二者在治疗DILI 方面的临床疗效及安全性比较，既往研究较少，且未达成共识，目前已成为临床工作中药物选择的重点和难点之一。为此，本研究旨在探讨复方甘草酸苷与甘草酸二铵治疗DILI 的临床效果。

本研究结果显示，治疗前，两组患者的ALP、ALT、AST 及TBil 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的ALP、ALT、AST 及TBil 水平均低于治疗前，观察组患者的ALP、ALT、AST 及TBil 水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗前，两组患者的IL-6、IL-1β 及TNF-α 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的IL-6、IL-1β及TNF-α 水平均低于治疗前，观察组患者的IL-6、IL-1β及TNF-α 水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组患者的消化系统症状及伪醛固酮症发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者的心血管系统症状发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示甘草酸二铵肠溶片能够降低不良反应发生率，降低治疗后炎症反应，且能够使患者保留更多的肝功能。甘草酸是甘草的主要活性成分，包括两种差向异构体，分别是18α-甘草酸（18α-glycyrrhizic acid，18α-Gly）和18β-甘草酸（18β-glycyrrhizic acid，18β-Gly）。18α-Gly 和18β-Gly 在理化性质、药效学、药动学以及不良反应等方面均有较大差异。甘草酸二铵盐属于第3 代甘草酸制剂，成分以18α-Gly 为主，而复方甘草酸苷属于第2 代甘草酸制剂，成分以18β-Gly 为主，相关研究表明，以18α-Gly 为主要成分的甘草酸二铵相比于以18β-Gly 为主的复方甘草酸苷药物安全性更好，具有更低的不良反应发生率，与本研究结果一致[16-17]。参考既往文献[18]，甘草酸二铵肠溶片能够抑制高迁移率蛋白族1，抑制炎性因子的生成，减轻肝脏炎症反应，同时可拮抗氧化剂对肝脏细胞的破坏。甘草酸二铵肠溶片用于各种急慢性肝炎的治疗，具有抗炎、抗氧化、降酶、保护肝细胞膜、免疫调节、改善肝功能等多重药理作用，可用于保肝综合治疗，临床用药需求较高，受到临床医生和患者的高度认可，可以显著改善传统口服甘草酸制剂的伪醛固酮症、胃肠道反应高等安全性问题，产品更安全，治疗效果更优，可以帮助优化肝病患者治疗方案。

同时，本研究尚有不足，研究对象人数较少，纳入影响患者预后的血清学指标较少。笔者将在日后的研究中，进一步增加调查人数，尽可能纳入更多影响因素，进一步证实本研究结论。

综上所述，甘草酸二铵肠溶片、硫普罗宁结合其他常规治疗方案治疗DILI 的效果确切，可有效改善患者肝功能指标，降低肝损伤，促进胆汁酸代谢，且无明显不良反应发生，安全性更高，值得在临床推广。

[1]刘艳.观察复方甘草酸苷、甘草酸二铵、异甘草酸镁3 种甘草酸制剂治疗病毒性肝炎合并高胆红素血症的临床疗效[J].中国医药指南，2018，16（9）：175-176.

[2]田艳平，崔向丽，刘丽宏，等.基于决策树模型对我国6 种保肝药物治疗药物性肝损伤的成本-效果分析[J].中国药物应用与监测，2018，85（3）：7-11.

[3]余梅香，马小琴，杨婉花.联合使用甘草酸二铵治疗药物性肝损伤的疗效及安全性单中心真实世界研究[J].世界临床药物，2019，40（7）：486-492.

[4]普珍.复方甘草酸苷治疗慢性乙型肝炎的临床疗效分析[J].中国保健营养，2019，29（35）：260-261.

[5]万荣，刘莎，范稚坚，等.甘草酸二铵肠溶胶囊预防抗结核药物所致肝损伤的临床观察[J].大理大学学报，2019，4（4）：45-47.

[6]吴畏难，徐博，张学成，等.甘草酸二铵注射液联合多烯磷脂酰胆碱预防结直肠癌术后化疗致药物性肝损伤的临床分析[J].中国卫生标准管理，2018，9（6）：60-61.

[7]奚之骏，许丽雯，祁雯，等.五种保肝药物对药物性肝损害的疗效分析：一项网状Meta 分析研究[J].中国医院药学杂志，2019，39（2）：183-190.

[8]王媛媛.甘草酸二铵联合还原型谷胱甘肽治疗甲型病毒性肝炎的疗效及安全性观察[J].中国医药指南，2018，16（28）：128-129.

[9]高岩.茵胆平肝胶囊联合甘草酸二铵治疗慢性肝炎的临床研究[J].现代药物与临床，2019，34（12）：3682-3685.

[10]闫嘉亮.一贯煎联合复方甘草酸苷片治疗抗结核药物所致肝损伤疗效观察[J].中国中医药现代远程教育，2018，16（20）：60-62.

[11]余梅香，李紫薇，杨婉花.甘草酸二铵制剂治疗药物性肝损害有效性与安全性的系统评价[J].中国现代应用药学，2019，36（4）：94-100.

[12]齐正.还原型谷胱甘肽联合复方甘草酸苷治疗药物性肝损伤疗效观察[J].中国疗养医学，2018，27（3）：310-311.

[13]张志娟，张从玉，姜敏，等.复方甘草酸苷在抗结核治疗中减少肝损伤发生率的Meta 分析[J].药物流行病学杂志，2018，27（5）：289-292，353.

[14]焦栓林，赵晓蕊，欧阳洪，等.复方甘草酸苷在重型肝炎恢复期抗纤维化治疗的疗效观察[J].肝脏，2018，23（1）：55-58.

[15]曾妙甜，张国会，李莎，等.甘草酸制剂联合还原型谷胱甘肽治疗药物性肝损伤疗效的Meta 分析[J].解放军药学学报，2018，34（5）：456-459.

[16]张玉琴.甘草酸制剂用于病毒性肝炎治疗临床研究[J].海峡药学，2019，31（2）：196-197.

[17]张妮娜.硫普罗宁与甘草酸二铵治疗慢性病毒性乙型肝炎的疗效对比[J].基层医学论坛，2018，22（19）：2682-2683.

[18]段秀贤.硫普罗宁联合甘草酸二铵注射液治疗慢性病毒性乙型肝炎的临床疗效[J].中外女性健康研究，2018，4（14）：50，109.

Clinical effect of Compound Glycyrrhizin and Diammonium Glycyrrhizinate on drug-induced liver injury

REN Fang-fang JIN Zhu-ma▲
Department of Psychiatry,Brain Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,Jiangsu Province,Nanjing 210029,China

[Abstract]Objective To investigate the clinical effect of Compound Glycyrrhizin and Diammonium Glycyrrhizinate in the treatment of drug-induced liver injury.Methods A total of 120 patients with drug-induced liver injury admitted to the Department of Psychiatry,Brain Hospital Affiliated to Nanjing Medical University from June 2019 to June 2020 were selected and divided into the observation group and the control group according to random number table method,with 60 cases in each group.The observation group was given oral administration of Diammonium Glycyrrhizinate Enteric Coated Tablets and Tiopronin,combined with other conventional treatment;the control group was given oral administration of Compound Glycyrrhizin and Tiopronin,combined with other conventional treatment.Liver function indexes,inflammatory cytokine levels and the incidence of adverse reactions in the two groups were compared before and after treatment.Results Before treatment,there were no statistically significant differences in alkaline phosphatase(ALP),alanine aminotransferase(ALT),aspartate aminotransferase(AST)and total bilirubin(TBil)levels between the two groups(P＞0.05).After treatment,The levels of ALP,ALT,AST and TBil in the two groups were lower than those before treatment,and the levels of ALP,ALT,AST and TBil in observation group were lower than those in control group,and the differences were statistically significant(P＜0.05).Before treatment,there were no statistically significant differences in interleukin-6(IL-6),interleukin-1β(IL-1β)and tumor necrosis factor-α(TNF-α)levels between the two groups(P＞0.05).After treatment,The levels of IL-6,IL-1β and TNF-α in the two groups were lower than those before treatment,and the levels of IL-6,IL-1β and TNF-α in observation group were lower than those in control group,and the differences were statistically significant(P＜0.05).The incidence of digestive system symptoms and pseudo aldosteronism in the observation group was lower than that in the control group,and the difference was statistically significant(P＜0.05).There was no statistically significant difference in the incidence of cardiovascular system symptoms between the two groups(P＞0.05).Conclusion Diammonium Glycyrrhizinate Enteric Coated Tablets,Tiopronin combined with other conventional treatment regimens have definite curative effect in the treatment of drug-induced liver injury,which can effectively improve the liver function indexes of patients,reduce liver injury,reduce the incidence of adverse reactions,promote bile acid metabolism,and have higher safety,which is worthy of clinical promotion.

[Key words]Drug induced liver injury;Compound Glycyrrhizin;Diammonium Glycyrrhizinate Enteric Coated Tablets;Efficacy;Safety

[作者简介]任方芳（1980-），女，江苏兴化人，副主任医师，研究方向：精神病学

1▲通讯作者：金珠玛（1978-），女，江苏沭阳人，副主任医师，研究方向：精神病学

（收稿日期：2021-02-22）