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早产儿呼吸暂停（apnea of premature，AOP）是指呼吸停止20 s 或更长时间，或更短的停顿，伴有心动过缓（心率＜100 次/min）、发绀或苍白。短暂的AOP（持续时间＜10 s，或没有低氧血症及心动过缓）并不会导致脑器质性病变，但频繁发作，或伴有心动过缓和氧饱和度降低的长时间AOP，可导致患者的脑血流动力学和氧合的短期紊乱，并与神经功能障碍和认知障碍密切相关[1-3]。甲基黄嘌呤药物是近十年来治疗早产儿AOP 的首选药物，包括氨茶碱及枸橼酸咖啡因，两者均能有效治疗AOP，但咖啡因半衰期更长，治疗指数高，安全性高，不需要进行药物浓度监测，且不良反应少，已成为治疗AOP 最首选的药物，在欧美等国家已有40 多年历史，直到2013年才被引进我国并推广使用[4-5]。目前，关于枸橼酸咖啡因治疗早产儿AOP的最适当维持剂量尚未形成统一，本研究选取岳阳市妇幼保健院新生儿科重症监护室（neonatal intensive care unit，NICU）收治的出现AOP 的110 例早产儿作为研究对象，探讨不同维持剂量枸橼酸咖啡因治疗早产儿AOP 的临床效果及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月～2019年12月岳阳市妇幼保健院NICU 收治的出现AOP 的110 例早产儿作为研究对象。按照随机数字表法将其分为实验组及对照组，每组各55 例。实验组中，男40 例，女15例；平均胎龄（30.98±2.52）周；平均体重（1.51±0.37）kg；自然分娩33 例，剖宫产22 例；产妇并发症：妊娠高血压综合征6例，胎膜早破22 例，胎盘早剥4例；胎儿并发症：胎儿宫内窘迫6 例。对照组中，男32 例，女23 例；平均胎龄（31.31±1.44）周；平均体重（1.53±0.31）kg；自然分娩39 例，剖宫产16 例；产妇并发症：阴道炎2 例，妊娠高血压综合征3 例，胎膜早破26例，胎盘早剥6 例；胎儿并发症：胎儿宫内窘迫4 例。两组的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核及同意，患儿直系亲属知晓本研究情况且签署知情同意书。

纳入标准：①患儿的胎龄≤34 周；②患儿出生后6 h 内入住NICU；③患儿符合AOP 诊断，呼吸停止≥20 s，或者停止时间虽不足20 s，但伴有心动过缓（心率＜100 次/min），出现紫绀或皮肤苍白[6]。排除标准：①胎龄＞34 周早产儿；②重症感染者；③颅内出血者（Ⅲ～Ⅳ级）；④继发性AOP 者；⑤复杂性先天性畸形或遗传代谢性疾病者。

1.2 方法

两组患儿入院后常规处理各类基础疾病，包括保暖、心电监护、肺表面活性物质促进肺成熟、肠内及肠外营养、维持内环境稳定等对症处理，首次出现AOP，均予以枸橼酸咖啡因（意大利凯西制药公司，生产批号：21368）负荷量20 mg/kg，静脉泵入30 min。

间隔24 h 后，实验组患儿给予维持量大剂量枸橼酸咖啡因10 mg/（kg·d），对照组患儿给予维持量小剂量枸橼酸咖啡因5 mg/（kg·d）。两组患儿均连续使用至纠正胎龄34 周或AOP 症状消失7 d 停药，治疗过程中监测心率、呼吸、经皮血氧饱和度、喂养耐受、血气分析、血糖、电解质等变化，动态复查头颅及心脏彩超，眼底筛查，详细记录AOP 发作频率、持续时间、出现的不良反应及并发症。

1.3 观察指标与评价标准

比较两组患儿的临床治疗效果、性价比及短期并发症发生率。

1.3.1 临床治疗效果相关指标

比较两组患者的治疗效果，考察指标包括：AOP持续时间及AOP 发作频率。

1.3.2 性价比分析

1.3.2.1 有创呼吸机使用时间有创呼吸机模式同步间歇指令通气（synchronized intermittent mandatory ventilation，SIMV）使用时间：使用指征包括无创通气下，仍有频发AOP＞3 次/h；血气分析：二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide，PCO2）＞60～65 mmHg，伴有持续性酸中毒（pH＜7.2）和碱剩余＞8 mmol/L；患儿有中、重度呼吸困难。撤机指征包括自主呼吸好；平均气道压＜8 cmH2O、呼吸频率＜30 次/min、吸入氧浓度分数（fraction of inspiration O2，FiO2）＜30%、血氧饱和度（blood oxygen saturation，SaO2）＞0.93；血气分析：pH＞7.25、PCO2＜60 mmHg。

1.3.2.2 无创呼吸机使用时间使用指征包括生后出现轻度呼吸困难，FiO2＜30%；AOP 发作在药物治疗下仍＞3 次/h；血气分析：PCO2＜60 mmHg。撤机指征包括24 h 内不能自行恢复的AOP≤3 次，未出现需气囊复苏的AOP；呼气末正压3～4 cmH2O、FiO2＜30%持续24～48 h；呼吸频率＜60 次/min，可维持SaO2 0.91～0.95；同时符合以上条件，且血气分析：pH＞7.25，PCO2＜60 mmHg。

1.3.2.3 撤机成功率撤机成功是指患儿撤除呼吸机辅助呼吸，48 h 内不需要再次呼吸机辅助通气。

1.3.2.4 氧疗持续时间包括高流量及低流量、箱内给氧持续总时间。

1.3.2.5 总住院时间是指患儿从住院到出院的时间。

1.3.3 短期并发症分析

1.3.3.1 支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）根据2006年美国BPD 研讨会上制定的新定义：任何氧依赖（FiO2＞0.21）超过28 d 的新生儿[7]。

1.3.3.2 坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）经胃肠道喂养后，出现有喂养不耐受症状，且临床症状及X 线表现符合Bell 分级Ⅱ～Ⅲ期[8]。

1.3.3.3 动脉导管开放（patent ductus arteriosus，PDA）超声心动图提示肺动脉分叉近左侧分支处有动脉导管与降主动脉相沟通[7]。

1.3.3.4 早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity，ROP）广域视网膜检测提示双眼视网膜血管增生性改变[9]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析，符合正态分布计量资料的均数用均数±标准差（

±s）表示，两组间比较采用独立样本t 检验，不符合正态分布的改用中位数和四分位数间距[M（P25，P75）]表示，两组间比较采用非参数Mann-Whitney U 检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿临床治疗效果相关指标的比较

治疗期间，实验组患儿的AOP 持续时间短于对照组，AOP 发作频率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患儿临床治疗效果相关指标的比较[M（P25，P75）]

2.2 两组患儿治疗性价比的比较

实验组患儿的撤机成功率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患儿的有创呼吸机使用时间、无创呼吸机使用时间、氧疗持续时间、总住院时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 两组患儿治疗性价比的比较[M（P25，P75）]

2.3 两组患儿各项短期并发症发生率的比较

两组患儿的短期并发症（BPD、NEC、PDA、ROP）发生率比较，差异均无统计意义（P＞0.05）（表3）。

表3 两组患儿各项短期并发症发生率的比较[n（%）]

3 讨论

早产儿AOP 是新生儿重症监护室最常见的疾病之一，肺功能残余能力与AOP 期间的血红蛋白去饱和度成反比，早产儿胸壁顺应性增加，肺成熟度下降，肺功能残余能力降低，AOP 发生率增加；睡眠期间抑制信号增加，肌肉张力普遍下降，从而降低肺功能残余能力，导致AOP 在睡眠期发生率较清醒期高。根据触发通路的不同，可将AOP 的发病机制可分为两大类：一类是中枢性机制，包括中央化学敏感性降低，缺氧性呼吸抑制，抑制神经递质上调，中枢神经系统发育延迟等导致；另一类是外围反射通路引起，二氧化碳浓度增加，颈动脉活动增多，刺激喉化学反射，引发过度的心动过缓反应[6，10]。因此，在早产儿AOP 的临床治疗中，改善低氧，高碳酸血症和酸中毒等内环境，调控抑制性神经递质尤为重要。脑干中腺苷受体是调节低氧呼吸肌的驱动力，中枢刺激导致呼吸驱动增加，对高碳酸血症的敏感性增加，对呼吸的低氧抑制作用降低以及呼吸肌收缩力增加，甲基黄嘌呤类药物是腺苷受体激动剂，通过抑制环核苷酸磷酸二酯酶增加环磷酸腺苷单磷酸水平[6，11]。有研究对国内外文献检索发现，甲基黄嘌呤类药物治疗AOP 频率最高，其疗效和安全性已经基本得到全球范围内新生儿科医师认可，目前国内外探讨的最多就是枸橼酸咖啡因治疗早产儿AOP 的最佳剂量[12-13]。美国儿科学会推荐本品用于防治早产儿AOP 的方案为负荷剂量20 mg/kg（相当于咖啡因10 mg/kg），24 h 后以每日维持量5 mg/kg（相当于咖啡因2.5 mg/kg）[14-15]。我国临床上早产儿生后早期多采用5～8 mg/kg 的维持量，偶尔采用10 mg/kg，最高至20 mg/（kg·d）[13]。但是越来越多的研究结果提示，大剂量的枸橼酸咖啡因较低剂量咖啡因，临床效果更佳，能显著降低早产儿的呼吸机撤机失败率、AOP 发作频率，缩短AOP 持续时间，并未明显增加药物不良反应（包括心率增快、烦躁不安、自主活动多、高血压、达到全量喂养的时间、体重增长不满意等），对早产儿的临床预后，尤其是神经系统预后更有益，但也并非是越高越好，过高剂量枸橼酸咖啡因治疗增加脑出血、痉挛及神经系统异常体征发生率[16-20]。因此，如何选择一个最佳维持治疗剂量，是一个需要反复论证的过程。近年来临床医生纷纷开始探索不同剂量枸橼酸咖啡因治疗AOP 的疗效及不良反应、并发症发生率。有研究在负荷量为20 mg/（kg·d）的前提下，比较高剂量10 mg/（kg·d）与低剂量5 mg/（kg·d）枸橼酸咖啡因治疗AOP 的治疗疗效、不良反应，发现高剂量组AOP 发生频率减少、持续时间缩短，呼吸机使用率及使用时间下降，以及药物使用的时间更短（P＜0.05），但两组的不良反应心动过速、喂养不耐受及坏死性小肠结肠炎的发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）[21-22]。也有学者将治疗负荷量上升至40 mg/（kg·d），维持量20 mg/（kg·d），与负荷量20 mg/（kg·d），维持量10 mg/（kg·d）进行比较得出将维持量增加至20 mg/（kg·d）时，可进一步降低拔管失败率和AOP 发生率，减少AOP 持续时间和氧疗持续时间，除心动过速外，未增加其他不良反应[23]。但由于目前国内研究样本量少，最佳治疗剂量仍未形成定论。

本研究旨在比较高低两组不同剂量枸橼酸咖啡因治疗AOP 的临床效果、性价比及并发症的发生率。研究结果显示，实验组患儿的AOP 持续时间短于对照组，AOP 发作频率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；实验组患儿的撤机成功率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患儿的有创呼吸机使用时间、无创呼吸机使用时间、氧疗持续时间、总住院时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患儿的短期并发症（BPD、NEC、PDA、ROP）发生率比较，差异均无统计意义（P＞0.05）。由此可见，大剂量的枸橼酸咖啡因更能有效调节低氧呼吸肌的驱动力，降低低氧抑制作用，提高对高碳酸血症的敏感性，增加呼吸肌收缩力，更有效地治疗AOP，提高患儿的撤机成功率，同时短期并发症的发生率却并未增加。

综上所述，大剂量枸橼酸咖啡因较低剂量枸橼酸咖啡因，治疗早产儿AOP 的临床效果更显著，能提高患儿的撤机成功率，性价比更高，而并发生的发生率并未上升，有更高的临床应用价值。

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