胃癌是一种原发于于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，主要由遗传、饮食结构、感染等因素导致，临床常伴有上腹疼痛、消瘦以及食欲减退等症状[1-2]。早期并无明显症状，当临床确诊时通常已发展为进展期，主要病死原因为复发、转移[3]。因此，准确判断胃癌患者的分期情况、病理特征，并及时给予相对应的治疗措施对改善患者预后意义重大。神经纤毛蛋白-2（NRP-2）可结合神经轴突导向因子作用于神经发育过程；此外，血管内皮生长因子（VEGF）的受体也以NRP-2 表达，其表达形式存在于淋巴管内皮细胞以及静脉血管中，可能与肿瘤淋巴转移相关[4-5]。目前有关分析NRP-2 水平表达与胃癌临床病理特征及预后相关性的研究较少，本研究旨在分析胃癌病理特征、NRP-2 表达与胃癌预后的关系，现报道如下。

收集2016年6月～2017年12月辽宁省辽阳市中心医院收治的120 例胃癌患者临床资料，通过门诊就诊、书信以及电话等方式进行随访。总生存期即观察重点，指临床病理确诊至因癌死亡时间。120 例胃癌患者中，男72 例，女48 例；年龄26～81 岁，平均（53.57±5.71）岁。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及其家属知情同意。纳入标准：①临床资料与影像学资料均完整者；②认知功能正常。排除标准：①有精神疾病史；②合并心、肝、肾等重要脏器器官功能严重损害；③合并免疫系统疾病；④合并传染性疾病；⑤合并其他恶性肿瘤疾病；⑥合并其他类型全身性疾病。

①临床病理特征评估方法：参照相关文献[6]，依据手术病理结果明确胃癌患者的临床病理特征。②胃癌患者预后评估方法：对全部胃癌患者根治术后进行为期2年随访，观察并记录两组患者随访期间复发情况，经病理穿刺确诊。③血清NRP-2 水平检测方法：分别于患者术前抽取3 mL 外周肘静脉血，使用TD5A 自动脱盖离心机（长沙英泰仪器有限公司），以3500 r/min 的速度离心10 min 后取血清，经酶联免疫吸附法（ELISA）检测，试剂盒由合肥莱尔生物科技有限公司提供，生产批号：6901234567892。

采用SPSS 24.0 软件进行数据处理，全部计量资料均经Shapiro-Wilk 正态性检验，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用独立样本t 检验，多组间比较采用单因素方差分析；计数资料用率表示，采用χ2 检验；绘制受试者工作特征（ROC）曲线，检验血清NRP-2 表达预测胃癌患者不同临床病理分期及预后风险的价值，以曲线下面积（AUC）评价，AUC≤0.50：无预测价值，0.50＜AUC＜0.70：预测价值较低，0.70≤AUC＜0.90：预测价值中等，AUC≥0.90：预测价值较高。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

120 例胃癌患者中，胃下部发病的患者38 例，浆膜及浆膜外浸润的患者55 例，淋巴结转移的患者88 例，TNM 分期Ⅲ期的患者57 例。

表1 临床病理特征[n（%）]

120 例胃癌患者，术后复发49 例，复发率为40.83%（49/120）。

不同发病部位及TNM 分期血清NRP-2 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），浆膜及浆膜外浸润血清NRP-2 水平高于黏膜及黏膜下及肌层，差异有统计学意义（P＜0.05）；有淋巴结转移血清NRP-2 水平高于无淋巴结转移，差异有统计学意义（P＜0.05）；术后复发的患者血清NRP-2 水平高于未复发的患者，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 不同临床病理特征及预后患者血清NRP-2 水平的比较（μg/L，±s）

 

与浆膜及浆膜外比较，aP＜0.05

将胃癌患者血清NRP-2 水平作为检验变量，浸润深度情况作为状态变量（1=浆膜及浆膜外，0=黏膜及黏膜下+肌层），绘制ROC 曲线显示，血清NRP-2 水平预测胃癌患者为浆膜及浆膜外风险的AUC 为0.866，＞0.80，预测价值较理想，在血清NRP-2 的截断值取14.760 μg/L 时，可获得最佳预测价值，特异性、敏感度分别为：0.277、0.982，约登指数为：0.259（图1）。

 

图1 血清NRP-2 表达对胃癌患者浸润深度风险的ROC 曲线

将胃癌患者血清NRP-2 水平作为检验变量，淋巴结转移情况作为状态变量（1=有，0=无），绘制ROC曲线显示，血清NRP-2 水平预测胃癌患者有淋巴结转移风险的AUC 为0.873，预测价值较理想，在血清NRP-2 的截断值取16.345 μg/L 时，可获得最佳预测价值，特异性、敏感度分别为：0.250、0.989，约登指数为：0.239（图2）。

 

图2 血清NRP-2 表达对胃癌患者淋巴结转移风险的ROC 曲线

将胃癌患者血清NRP-2 水平作为检验变量，预后情况作为状态变量（1=复发，0=未复发），绘制ROC曲线结果显示，血清NRP-2 水平预测胃癌患者有复发风险的AUC 为0.894，预测价值较理想，在血清NRP-2 的截断值取13.400 μg/L 时，可获得最佳预测价值，特异性、敏感度分别为：0.169、0.980，约登指数为：0.149（图3）。

 

图3 血清NRP-2 表达对胃癌患者预后不佳风险的ROC 曲线

神经纤毛蛋白中，NRP-2 与NRP-1 的同源性高达44%，同样作为非络氨酸激酶受体，在神经系统生长与胚胎发育过程中发挥重要[7]。多项研究表明，多种恶性肿瘤细胞中，如乳腺癌、胰腺癌以及结肠癌等，均有NRP-2 表达[8-9]。相关研究表明，NRP-2 表达正常组织低于大肠癌组织，表明脉管转移与大肠癌组织中的NRP-2 表达具有相关性，且通过免疫组化检测后，NRP-2 阳性表达率亦正常组织较低[10]。本研究中，浆膜及浆膜外浸润、有淋巴结转移、术后复发的患者血清NRP-2 水平高于黏膜及黏膜下+肌层、无淋巴结转移、未复发的患者，与汤瑞祥等[11]的研究结果一致。此外，在采用免疫组化法检测NRP-2 在临床病例特征中，淋巴结转移、浸润深度与NRP-2表达水平密切相关，可猜测胃癌的发生及进展与NRP-2 表达有一定关联[12-13]。

本研究中，绘制ROC 曲线结果显示，血清NRP-2水平预测胃癌患者为浆膜及浆膜外、淋巴结转移风险的AUC＞0.80，预测价值较理想，推断在胃癌组织中淋巴管的转移与繁殖中均有NRP-2 的参与；NRP-2 的表达随肿瘤浸润深度的不同而变化，推断NRP-2 的表达水平与肿瘤侵袭能力呈正相关，对肿瘤的转移与侵袭具有一定的促进效果[14]。本研究中，血清NRP-2水平预测胃癌患者复发风险的AUC＞0.80，预测价值较理想，考虑预后不良与NRP-2 在胃癌细胞中的高表达相关。此外，肿瘤可在血管营养支持下不断生长，当肿瘤的厚度达1～2 mm 时，肿瘤的生长速度会受到限制，继而引发新生血管；若肿瘤转移，则增加死亡风险，在肿瘤细胞侵入血管后，在血液系统的支持下被转移，即为血行转移，但未转移成功的肿瘤细胞，残留在微血管中，或是入侵远处组织，即可出现新病灶[15-16]。本研究局限于从蛋白水平对NRP-2 的表达进行探讨，其基因学及分子影响机制尚无定论；此外，本研究中血清NRP-2 获得最佳预测值时，敏感度略低，可能会影响结果，研究仍有局限，具体结论仍需临床日后展开大样本、前瞻性、多中心研究加以证实。

综上所述，NRP-2 可能参与胃癌的发生与进展，与胃癌的恶性生物学行为具有相关性，且NRP-2 的高表达可导致胃癌预后的不良结局。

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Study on the correlation between the expression of NRP-2 and the clinicopathological characteristics and prognosis of gastric cancer

GAO Yan-hua
Department of Pathology,Liaoyang Central Hospital,Liaoning Province,Liaoyang 111000,China

[Abstract]Objective To observe the clinicopathological characteristics,prognosis and neuropilin-2(NRP-2)expression of gastric cancer patients,and to analyze the relationship between NRP-2 expression and clinicopathological characteristics and prognosis of gastric cancer patients.Methods A total of 120 gastric cancer patients who were admitted to Liaoyang Central Hospital from June 2016 to December 2017 were selected as research objects.All patients were treated with radical gastric cancer surgery.The clinicopathological characteristics and prognosis of the patients were recorded.The predictive value of serum NRP-2 level for different clinicopathological characteristics and prognosis of gastric cancer was observed.Results Among all 120 patients with gastric cancer,38 patients had lower stomach cancer,55 patients had serous and extraserous infiltration,88 patients had lymph node metastasis,and 57 patients had TNM stage Ⅲ.There were 49 cases of recurrence,and the recurrence rate was 40.83%.There were no statistically significant difference in serum NRP-2 levels between different disease sites and TNM stages(P>0.05).The serum NRP-2 level of the patients who had serosal and extraserous infiltration,lymph node metastasis,postoperative recurrence were higher than those of patients who had mucosa and submucosa+muscular layer,no lymph node metastasis,and no recurrence,the differences were statistically significant(P＜0.05).The receiver operating characteristic(ROC)curve results showed that the serum NRP-2 level predicted in patients with gastric cancer,the area under curve(AUC)of serosal and extraserous,lymph node metastasis,and recurrence risk are all>0.80,and the predictive value was ideal.Conclusion NRP-2 may be involved in the occurrence and progression of gastric cancer,and is related to the malignant biological behavior of gastric cancer,and the high expression of NRP-2 can lead to poor prognosis of gastric cancer.

[Key words]Gastric cancer;Neuropilin-2;Prognosis;Pathological features

[作者简介]高艳华（1978-），女，内蒙古赤峰人，硕士，主治医师，研究方向：常规和术中病理诊断