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多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是以高雄激素血症、排卵功能障碍及卵巢多囊化改变为特点的常见妇科内分泌紊乱疾病，常见的临床表现包括月经不规律、高雄激素相关表现等，可同时伴有肥胖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、糖脂代谢紊乱等代谢异常[1-2]。近年来，PCOS 发病率呈上升趋势，药物治疗是PCOS 的主要治疗方法，二甲双胍作为PCOS治疗药物，在国内外应用已有十余年历史[3]。50%的PCOS患者存在不同程度的胰岛素抵抗（isulin resistance，IR）和代偿性高胰岛素血症，过量的胰岛素作用于垂体胰岛素受体，可增加黄体生成素（luteotropic hormone，LH）释放并促进雄激素的分泌，且通过抑制肝脏性激素结合球蛋白的合成，使游离睾酮（testosterone，T）增加。二甲双胍能提高外周组织对胰岛素的敏感性，能显著改善糖代谢，降低IR，并由此减少LH的释放、减少雄激素的分泌。二甲双胍还能通过影响血脂代谢，促进血脂逆向转运，进而改善由于血脂代谢异常引起的性激素紊乱[4-5]。近年来，临床上应用二甲双胍治疗PCOS 越来越多，且临床疗效比较显著[6]。基于此本研究对二甲双胍治疗PCOS 的应用情况进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月～2019年12月福建省立医院门诊诊断包含PCOS 的处方，并对其中使用二甲双胍的处方用药进行分析。

1.2 方法

结合盐酸二甲双胍药品说明书、多囊卵巢综合征中国诊疗指南（2018 版）[7]及相关文献，对二甲双胍治疗PCOS 的用药情况进行分析，包括具体联用情况、不合理处方分析。

2 结果与分析

2.1 基本情况

此次抽取的处方中患者年龄分布为青春期（7.02%）、育龄期（92.04%）、围绝经期（0.94%），以育龄期女性最为常见。2018年1月～2019年12月期间，诊断包含PCOS 的门诊处方共1282 张，单药治疗处方1043 张、二联用药处方239 张、三联用药处方11张。其中单用二甲双胍的处方97 张、包含二甲双胍的二联用药处方103 张、三联用药处方8 张。二甲双胍与其他PCOS治疗药物联用，占PCOS 所有联用药物治疗的44.40%。

2.2 联用情况

二甲双胍在治疗PCOS 的过程中，以二联用药为主。联用情况见表1。

表1 二甲双胍与其它PCOS 药物联用情况

2.3 分析

2.3.1 二甲双胍的用法二甲双胍最常见的不良反应是对胃黏膜的刺激性，在此次调查的PCOS 处方中，发现三张处方将盐酸二甲双胍片的用法写成餐前服。普通片餐前服用易导致恶心、呕吐、腹痛等胃肠道副作用，其原因可能是二甲双胍在胃中溶解，高浓度二甲双胍附着在上消化道黏膜，产生刺激作用，所以二甲双胍片不宜在餐前或空腹时服用，应餐时服或餐后立即服用，以减少胃肠道反应。若日剂量较大，则将一天的剂量分3 次服用，有利于减少二甲双胍在上消化道黏膜的附着量，减少胃肠道反应。在治疗初期，可以缓慢增加药物的剂量或给药次数，都能有效增强胃肠道对二甲双胍的耐受性。福建省立医院药房有两种盐酸二甲双胍剂型：普通片和缓释片，缓释制剂能延缓二甲双胍在胃中的溶解，减轻胃肠道反应，所以，缓释制剂可以在餐前服用，也可以随餐服用，此外，缓释制剂缓慢释放药物的作用，使给药频次降低、能进一步减轻二甲双胍对胃肠道的刺激，提高患者依从性，缓释制剂的合理频次为每天1 次（qd），必要情况下可以每天2 次（bid），但此次调查中发现有23 张处方将盐酸二甲双胍缓释片的频次写成每天3 次（tid）。

2.3.2 二甲双胍的用量根据盐酸二甲双胍片（格华止）的药品说明书“超说明书适应症”项下，PCOS 的推荐用法用量为1.5 g/d，分三次服用。此次用药分析中，发现22 张处方中二甲双胍的用法用量为1000 mg/次，bid，虽未超过二甲双胍的最大日剂量2550 mg，但日剂量较大，会增加药品的不良反应，应引起重视并找医生签字确认。此外，有1 张处方中二甲双胍的用法用量为1000 mg/次，tid，超过了二甲双胍的最大日剂量2550 mg，属用法用量不适宜处方。

2.3.3 肝功能不全的患者使用二甲双胍在此次处方调查中，共发现4 例肝功能不全合并PCOS 的患者使用二甲双胍。肝功能受损者使用二甲双胍应谨慎，因肝功能受损会限制其对乳酸盐的清除能力，建议血清转氨酶超过3 倍正常上限或有严重肝功能不全的患者应避免使用二甲双胍，对于血清转氨酶轻度升高的患者不建议规避二甲双胍用药，使用时密切监测肝功能[8-9]。所以，针对上述肝功能不全的患者，应进行肝功能监测，以避免二甲双胍相关的乳酸酸中毒风险。

3 讨论

3.1 联合用药

根据PCOS 中国诊疗指南（2018 版），除生活方式干预、长期健康管理外，PCOS 以对症治疗为主，药物治疗应根据患者的年龄段和疾病症状，选择不同的药物：对于青春期、育龄期无生育要求、因排卵障碍引起月经周期紊乱的患者，以调整月经周期为主；若有高雄激素水平应进行高雄激素治疗；对于有代谢异常的PCOS 患者应进行代谢调整，如PCOS 伴胰岛素抵抗的患者；对于有生育要求但持续性无排卵的PCOS 患者，进行诱导排卵的药物治疗。所以，PCOS 是一种涉及多个系统、多种代谢的复杂的内分泌疾病，有时单种药物无法全面改善患者的相关症状，药物联合应用，作用于多个系统，才能更好地治疗PCOS 患者[10]。

3.2 与地屈孕酮片联用

地屈孕酮片为此次调查中二甲双胍主要联用药物，在“二甲双胍联合地屈孕酮治疗多囊卵巢综合征的临床效果”的研究中显示，二甲双胍联合地屈孕酮治疗PCOS 的总有效率（93.33%）高于单独用地屈孕酮片的对照组（60.00%），胰岛素抵抗指数（HOMAIR）、LH、T、卵泡刺激素（FSH）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等相关指标均低于干预前，且联用组低于对照组（P＜0.05）[11]。也就是说，二甲双胍联合地屈孕酮片治疗PCOS 具有良好的疗效，能改善IR、炎症状态及内分泌代谢情况，且两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3.3 与炔雌醇环丙孕酮片联用

炔雌醇环丙孕酮片为此次调查中二甲双胍主要联用药物，通过查阅文献，二甲双胍与炔雌醇环丙孕酮片联用治疗PCOS 是最为常见的联用组合，在“多囊卵巢综合征应用二甲双胍片联合达英-35 治疗的效果分析”的研究中显示，联用组的总有效率（88.0%）明显高于单独使用炔雌醇环丙孕酮片的对照组（68.0%，P＜0.05），联用组的FSH 明显比对照组高，LH、TC、TG 指标均明显低于对照组（P＜0.05）[12]。在“不同药物治疗多囊卵巢综合征的疗效分析” 研究中显示，炔雌醇环丙孕酮片在降低LH 和T 方面疗效显著、但无改善IR 和糖脂代谢的作用，二甲双胍虽然在降低LH 和T 方面较逊色，但在改善IR 和糖脂代谢方面有自己的优势[4]。所以在治疗时根据患者的病情，将药物进行合理的联用，能取得更好的疗效。

3.4 与盐酸吡格列酮片联用

在“不同胰岛素增敏剂对多囊卵巢综合征的临床疗效研究”中显示，二甲双胍和吡格列酮联合用药改善IR 的疗效优于二者单独使用[13]。二甲双胍对降低患者的体重指数（BMI）更具有优势，吡格列酮对升高高密度脂蛋白（HDL）、降低腰臀比（WHR）、改善体脂分布方面效果更明显。PCOS 中国诊疗指南（2018 版）指出，吡格列酮联合二甲双胍具有协同治疗效果，吡格列酮常作为二甲双胍疗效不佳时的联合用药选择，常用于无生育要求的患者。

3.5 与螺内酯片联用

PCOS 中国诊疗指南（2018 版）将螺内酯列为抗高雄激素水平的药物之一，用于抗高雄激素治疗。螺内酯作为醛固酮拮抗剂，是临床治疗PCOS 的常用药物，疗效可靠，但单独使用效果较不理想[14]。在“二甲双胍联合螺内酯治疗多囊卵巢综合征的临床研究[15]”中显示，联合组和单独使用二甲双胍对照组在治疗6 个月后，其BMI、WHR、LH、LH/FSH、T 均较治疗前下降，空腹血脂、空腹胰岛素、HOMA-IR 均较治疗前明显下降，且联合组比对照组对各项指标的改善更为显著（P＜0.05），联合组血压未见明显下降（P＞0.05）。在“二甲双胍联合螺内酯治疗多囊卵巢综合征的疗效观察”的研究中显示，二甲双胍单独用药组治疗后胰岛素敏感性显著改善，血糖水平有下降趋，但并不显著[16]。联合用药组空腹血糖（FPG）在治疗后显著下降，而胰岛素敏感性在治疗后也得到显著改善，联合用药组效果显著优于二甲双胍单独用药组。

3.6 其它联用

此外，各有一张二甲双胍与黄体酮软胶囊、二甲双胍与阿司匹林肠溶片联用的处方，黄体酮降T 的作用较炔雌醇环丙孕酮片弱，较少与二甲双胍联用。通过查阅文献得知，有少量关于小剂量阿司匹林辅助用于育龄期PCOS 患者的报道，其作用机制可能是阿司匹林能降低PCOS 患者体内慢性炎症因子水平，减轻患者IR 状态，抑制血小板活性，改善卵泡周围动脉血流，改善PCOS 患者子宫内膜的内膜形态有关[17-18]。此外还有8 张包含二甲双胍的三联用药处方，无四联及以上处方，PCOS 患者的年龄段、临床表现和治疗需求各不同，因此，治疗方案应根据患者主诉、治疗需求、代谢改变，采取个体化的对症治疗措施，所以必要情况下可以进行三联用药。

3.7 单药治疗

在此次处方分析中，共有97 张单独使用盐酸二甲双胍片治疗PCOS 的处方，占PCOS 处方数的7.57%。通过查阅文献得知，二甲双胍目前更多与其它一线PCOS 药物联用，起到协同增效、降低不良反应的作用，较少单独使用。但在“不同胰岛素增敏剂对多囊卵巢综合征的临床疗效研究”中显示，单独使用二甲双胍，也能有效降低PCOS 患者的IR、T 和BMI（P＜0.05），也能有效控制患者的生殖内分泌紊乱和脂质代谢异常[13]。在一些国外指南也有推荐将二甲双胍单药治疗作为治疗PCOS 的一线用药。因此，本研究认为应根据患者实际症状、治疗需求、代谢改变和药品不良反应等方面综合权衡是否进行二甲双胍单药治疗。在此次调查的1282 张PCOS 处方中，绝大多数药品还是以单药治疗为主，但二甲双胍是以联合用药为主，是否联用要分析具体症状，如高雄激素水平和IR 不明显的患者，就不需要联用二甲双胍，只需单独使用孕激素进行治疗。

综上所述，门诊处方中二甲双胍用于PCOS 治疗或联用配伍情况基本合理，但在药品的剂量、用法、给药频次方面有部分不合理的情况，如剂量过大，缓释片的给药频次有误等。此外，二甲双胍用于PCOS 治疗是一个长期用药的过程，所以，针对特殊人群用药，如肝、肾功能不全患者应根据实际情况进行相关监测并调整剂量，对于造影或需接受外科手术的患者，必要时还应停用一段时间的二甲双胍，直至肾功能恢复后再开始服用，以最大程度降低药品不良反应的发生。

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