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精神分裂症（schizophrenia，SCH）是一组病因尚未完全明确、精神活动与环境不协调为主要特征的重性精神疾病，病程多迁延，临床常表现为不同程度的社会功能受损及认知功能下降，且会伴随出现精神活动不协调[1]，严重影响患者的生活质量，给患者家庭带来沉重的经济负担[2]。目前以帕利哌酮和阿立哌唑为代表的非典型抗精神病药在临床上得到广泛应用。帕利哌酮缓释片采用了渗透性控释口服给药系统（osmotic-controlled release oral delivery system，OROS）技术，延缓了药物在肠道内的释放，在体内血药浓度波动小，可降低不良反应发生率，使患者有更稳定的疗效和较好的耐受性[3]。帕利哌酮缓释片及阿立哌唑均能明显减轻SCH患者的阳性症状、阴性症状、情感症状和认知损害，且锥体外系反应少，患者服药依从性及耐受性好。但两者在治疗SCH的效果及不良反应方面的研究证据质量不高。本研究旨在搜集两者治疗SCH的相关文献，进行Meta分析，评估两者治疗SCH效果及不良反应的差异性，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源与检索策略

计算机检索中国知网（CNKI）、万方、维普（VIP）、中国生物医学文献服务系统（CBM）中文数据库及PubMed、Embase、Cochrane Library外文数据库，收集帕利哌酮缓释片与阿立哌唑治疗SCH的相关文献。检索时间为建库至2019年10月。中文检索方法：以帕利哌酮缓释片OR帕利哌酮AND阿立哌唑AND SCH OR精神病OR精神分裂性障碍等为关键词检索；英文检索方法：以paliperidone extended release OR paliperidone AND aripiprazole AND schizophrenia等为关键词检索。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①临床随机对照试验（random control trials，RCTs）；②研究对象符合疾病和有关健康问题的国际统计分类第10次修订本（ICD-10[4]）或美国精神障碍诊断与统计手册第4版（DSM-IV[5]）诊断标准的SCH患者；③性别、种族不限；④帕利哌酮缓释片组给予帕利哌酮缓释片治疗，阿立哌唑组给予阿立哌唑治疗；⑤疗程8周及以上；⑥结局指标：阳性和阴性症状量表（positive and negative symptoms scale，PANSS）各项评分（总分、阳性症状分、阴性症状分、一般精神病理症状分）、个人和社会功能量表（personal and social performance scale，PSP）评分、血清催乳素水平、不良反应。排除标准：①研究过程中联用其他抗精神病药物或中途改用其他抗精神病药物的文献；②重复发表的文献；③研究对象为妊娠或哺乳期妇女的文献；④内容与本研究无关的文献。

1.3 资料提取及质量评价

由两位研究员依据纳入与排除标准独立对文献进行筛选，根据事先设计好的Excel表进行资料提取并交叉核对，如遇分歧可由第三位研究者协助解决。资料提取内容包括：第一作者、年份、研究对象、研究设计、样本量、疗程及结局指标等。采用改良Jadad评分量表[6]对纳入的文献进行质量评价，其中1～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究。

1.4 统计学方法

使用RevMan 5.3软件进行Meta分析，连续性变量采用均数差（mean difference，MD）作为主要合并统计量，二分类变量采用比值比（odd ratio，OR）作为主要合并统计量，两者均计算95%可信区间（95%CI）。异质性检验采用Q检验，若无异质性（P≥0.10，I2＜50%），采用固定效应模型；反之，则采用随机效应模型。以P＜0.05时表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果

最初检索到相关文献575篇，排除重复发表、明显与研究无关文献517篇，经逐一筛选最终纳入22篇文献[7-28]，其中1篇英文文献[28]。文献筛选流程具体见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献基本特征及质量评价

本研究共纳入2014例患者，其中帕利哌酮缓释片组941例，阿立哌唑组1073例。经改良Jadad量表评分，其中评分为2分有10篇[7，10-12，15，19-20，22-23，25]，3分有6篇[9，14，17-18，24，26]，4分有5篇[8，13，16，21，27]，7分有1篇[28]。各文献的基本特征及质量评分见表1。

2.3 Meta分析

2.3.1 治疗第2、4、6周末PANSS总分的Meta分析分别有8[8，14-15，17-18，20-22]、11[8-9，11，14-18，20-22]、6[14-15，17-18，21-22]篇文献报道了治疗第2、4、6周末患者的PANSS总分，各研究间存在异质性，均选用随机效应模型进行分析，结果显示，治疗第2周末和第4周末帕利哌酮缓释片组患者的PANSS总分减分情况优于阿立哌唑组，差异有统计学意义[第2周末：MD=-8.43，95%CI（-14.61，-2.26），P=0.007；第4周末：MD=-5.23，95%CI（-9.57，-0.89），P=0.02]（图2～3）。治疗第6周末，两组患者的PANSS总分比较，差异无统计学意义[MD=-7.45，95%CI（-15.82，-0.92），P=0.08]（图4）。

表1 纳入文献基本特征及质量评价

“-”表示未描述；①PANSS总分；②阳性症状分；③阴性症状分；④一般精神病理症状分；⑤PSP评分；⑥血清催乳素；⑦不良反应

图2 治疗第2周末PANSS总分的Meta分析森林图

图3 治疗第4周末PANSS总分的Meta分析森林图

图4 治疗第6周末PANSS总分的Meta分析森林图

2.3.2 治疗第8周末PANSS各项评分的Meta分析分别有16[8-10，12-23，27]、10[7-8，12-13，15，19-22，28]、10[7-8，12-13，15，19-22，28]、9[8，12-13，15，19-22，28]篇文献报道了PANSS总分、阳性症状评分、阴性症状评分及一般精神病理症状评分，各研究间均存在异质性，均选用随机效应模型进行分析，结果显示，两组患者的PANSS总分[MD=-5.47，95%CI（-11.31，-0.38），P=0.07]、阳性症状评分[MD=-2.49，95%CI（-7.33，2.34），P=0.31]及一般精神病理症状评分[MD=-1.43，95%CI（-5.99，3.12），P=0.54]比较，差异无统计学意义（图5～7）；帕利哌酮缓释片组患者的阴性症状评分减分情况优于阿立哌唑组，差异有统计学意义[MD=-1.18，95%CI（-2.10，-0.26），P=0.01]（图8）。

2.3.3 治疗第8周末PSP评分的Meta分析共有4篇文献[12，19，21，28]报道了PSP评分，研究间存在异质性，选用随机效应模型进行分析，结果显示，两组患者的PSP评分比较，差异无统计学意义[MD=8.93，95%CI（-0.55，18.42），P=0.06]（图9）。

图5 治疗第8周末PANSS总分的Meta分析森林图

图6 治疗第8周末阳性症状评分的Meta分析森林图

图7 治疗第8周末一般精神病理症状评分的Meta分析森林图

图8 治疗第8周末阴性症状评分的Meta分析森林图

图9 治疗第8周末PSP评分的Meta分析森林图

2.3.4 治疗第8周末血清催乳素水平的Meta分析共有3篇文献[8，19，27]报道了血清催乳素水平，研究间存在异质性，选用随机效应模型进行分析，结果显示，帕利哌酮缓释片组患者的催乳素水平高于阿立哌唑组，差异有统计学意义[MD=31.39，95%CI（13.62，49.15），P=0.0005]（图10）。

图10 治疗第8周末血清催乳素水平的Meta分析森林图

2.3.5 不良反应发生率的Meta分析纳入的22篇文献中有17篇文献[7，9，11-17，20-21，23-28]对不良反应进行了评价，对集中报道的不良反应逐项进行Meta分析，结果显示，两组患者的头痛头晕、嗜睡、心动过速等10种不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 不良反应发生率的Meta分析

3 讨论

本次Meta分析共纳入22篇RCTs文献[7-28]，共计2014例患者。Meta分析结果提示，帕利哌酮缓释片治疗SCH的效果与阿立哌唑相似，但起效更快，对阴性症状有更好的疗效。两组的不良反应发生率相似，但帕利哌酮缓释片会升高患者血清催乳素水平，总体安全性及耐受性良好。

帕利哌酮的活性成分是利培酮在肝内的活性代谢产物9-羟利培酮，作用机制为阻断5-羟色胺2A（5-hydroxytryptamine，5-HT2A）和多巴胺（Dopamine，DA）D2受体从而发挥抗精神病作用，这些受体作用可能对阳性症状、阴性症状、情感症状及认知症状有效[29]。阿立哌唑是喹诺啉酮的衍生物，是D2和5-HT1A受体部分激动剂和5-HT2A受体拮抗剂，可有效治疗SCH的阳性、阴性症状、情感症状及认知症状[30-31]。从作用机制方面说明两者都可改善阳性症状、阴性症状、认知症状及情感症状与本研究的结果相一致。帕利哌酮缓释片采用OROS技术使药物在24 h内持续释放，保证了患者只需每日服用1次，使得服药更加方便，并能维持稳定的血药浓度，减少血药浓度在峰值和谷值的波动，保证了疗效和较好的耐受性，让患者获得更好的依从性[3]。本次Meta分析中帕利哌酮缓释片起效较快，其原因可能与其独特的制剂有关[17]。

帕利哌酮缓释片对阴性症状的改善优于阿立哌唑，其机制可能与帕利哌酮对受体亲和力高于阿立哌唑，且可能与帕利哌酮缓释片独特的OROS技术有关，而阿立哌唑为普通制剂，血药浓度存在波动，但具体原因尚待进一步研究[17]。帕利哌酮缓释片与阿立哌唑对患者自身和社会功能改善效果相似，与国外的研究不一致[32]。这可能是由于本Meta分析纳入的样本量少、文献质量不高所致，这需要更多高质量的RCTs去证实。本研究中帕利哌酮缓释片会升高患者血清催乳素水平，与Canuso等[33]的研究结果基本一致。这可能是由于帕利哌酮会阻断D2受体，通过阻滞中脑边缘、中脑皮质DA通路，同时抑制垂体内DA受体，增加催乳素分泌[34]。理论上高催乳素水平会导致月经紊乱或泌乳增加，但不良反应的Meta分析显示，两组的月经失调及泌乳发生率相似，差异无统计学意义[OR=1.70，95%CI（0.52，5.54），P=0.38]。这可能是由于催乳素有4种相对分子质量不同的异型结构，仅相对分子质量较小的2种对受体的亲和力更大，更易引起不良反应，因此催乳素升高与不良反应程度之间并无平等对应关系[35]。

本次Meta分析存在不足之处：研究缺乏大样本、高质量的RCTs；部分文献质量不高，样本量少，未提及是否采用盲法，可能一定程度上影响结论的可靠性；纳入文献中的患者年龄跨度较大，未进行亚组分析，可能存在异质性。这些不足笔者将在今后的研究中尽力加以克服。

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