Article Info

近几年，对辅助用药的监控措施成为国内医药行业关注的热点，面对辅助用药的广泛使用且存在诸多不合理现象，2019年7月国家卫生健康委会同国家中医药管理局公布了《第一批国家重点监控合理用药药品目录》[1]，政策的出台使医疗机构辅助用药临床应用管理工作更加推进了一步。为了解目录中重点监控药品在某医院的使用情况，针对重点监控品种的病例进行合理性分析，为医院进一步管控和绩效考核提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

调取某医院信息系统（HIS）2018年1～12月重点监控药品使用量数据，抽取使用重点监控药品的病例。

1.2 方法

抽取使用的第一批国家重点监控合理用药药品目录中品种，结合药品说明书、《新编药物学》[2]《处方管理办法》[3]，对医院的重点监控药品使用情况进行合理性点评。

1.3 观察指标

记录各个病例的患者基本信息、用药适应证、给药剂量、溶媒、给药时间以及不合理情况等并进行点评。

2 结果

2.1 用药排名情况

按照2018年全院药品消耗金额排名，8个重点监控药品消耗金额较高，在全院药品金额排名靠前，具体见表1。

表1 重点监控药品2018年药品消耗排名情况

pagenumber_ebook=184,pagenumber_book=178

2.2 病例点评结果

8个重点监控药品，共点评530份病例，其中不合理现象149例，占点评总病例数的28.11%，主要不合理情况包括超适应证用药33例（22.15%）、用法用量不适宜51例（34.23%）、给药时机和用药疗程不适宜47例（31.54%）、慎用禁用18例（12.08%）。

2.3 8个重点监控药品使用情况

2.3.1 马来酸桂哌齐特注射液使用情况 2018年共1009人次使用马来酸桂哌齐特注射液，随机抽取100份病例进行点评。男56例，女44例；年龄38～95岁；平均（70.23±14.59）岁；其中＜65岁38例，≥65岁62例；诊断为冠心病、心肌梗死的病例24例，脑梗死或陈旧性脑梗死的病例42例，冠心病合并脑梗死的病例31例，脑梗死合并雷诺综合征的病例2例，颅内损伤致蛛网膜下腔出血病例1例；均为qd给药，单次剂量160 mg 35例，320 mg 65例；＞65岁患者未减量病例32例；溶媒10%葡萄糖注射液500 ml 16例，0.9%氯化钠注射液500 ml 53例，0.9%氯化钠注射液250 ml 29例，0.9%氯化钠注射液100 ml 2例；用药时间2～27 d，平均（13.46±6.39）d；不合理情况包括：＞65岁患者未减量33例，溶媒不合理2例，白细胞减少者使用1例。

2.3.2 前列地尔注射液使用情况 2018年共2229人次使用前列地尔注射液，随机抽取100份病例进行点评。男61例，女39例；年龄33～99岁，平均（72.75±14.98）岁；其中＜65岁25例，≥65岁75例；诊断为冠心病5例，脑梗死6例，脑梗死后遗症17例，冠心病合并心功能不全11例，冠心病合并脑梗死34例，下肢动脉粥样硬化闭塞症6例，动脉粥样硬化合并脑梗死21例；均为qd给药，单次给药剂量为5μg 4例，10μg 96例；均为0.9%氯化钠注射液100 ml小壶给药；用药时间1～18 d，平均（10.30±3.58）d；不合理情况包括：3例消化道溃疡，2例胃溃疡，1例消化道出血。

2.3.3 注射用复合辅酶使用情况 2018年共475人次使用注射用复合辅酶，随机抽取50份病例进行点评。男29例，女21例；年龄47～95岁，平均（68.70±16.42）岁；其中＜65岁26例，≥65岁24例；诊断为肺结核合并药物性肝损害28例，血小板减少合并肝功能异常11例，肺结核合并肺间质纤维化2例，酒精性肝病3例，恶性肿瘤合并贫血2例，结核性胸膜炎合并药物性肝损害4例；均为qd给药，单次剂量为0.4 g 41例，0.2 g 9例；溶媒均为5%葡萄糖注射液100 ml；用药时间4～27 d，平均（12.50±6.65）d；不合理情况包括：适应证不适宜用药22例。

2.3.4 注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠使用情况2018年共154人次使用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠，随机抽取50份病例进行点评。男36例，女14例；年龄18～86岁，平均（59.00±20.45）岁；其中＜65岁28例，≥65岁22例；开放性颅脑损伤8例，闭合性颅脑损伤7例，脑出血恢复期6例，脑外伤恢复期5例，脑外伤后遗症5例，小脑出血4例，脑震荡4例，创伤性硬膜下出血3例，创伤性硬膜外出血3例，顶枕叶脑出血2例，丘脑出血2例，脑血管供血不足1例；给药剂量均为100 mg，qd；溶媒5%葡萄糖注射液100 ml 23例，5%葡萄糖注射液250 ml 4例，0.9%氯化钠注射液100 ml 17例，0.9%氯化钠注射液250 ml 6例；用药时间3～29 d，平均（15.40±9.55）d；不合理情况包括：超适应证用药1例，用法用量不适宜12例，用药疗程过长20例。

2.3.5 脑苷肌肽注射液使用情况 2018年共116人次使用脑苷肌肽注射液，随机抽取30份病例进行点评。男21例，女9例；年龄20～89岁，平均（54.80±17.94）岁；其中＜65岁24例，≥65岁6例；诊断为开放性颅脑损伤6例，脑出血3例，头部损伤3例，创伤性硬膜下出血2例，脑梗死后遗症2例，脑外伤后遗症2例，脑震荡综合征2例，头晕2例，丘脑出血2例，局灶性大脑挫伤伴出血2例，头皮血肿2例，创伤性蛛网膜下腔出血2例；给药剂量均为20 ml，qd；溶媒5%葡萄糖注射液250 ml 7例，0.9%氯化钠注射液250 ml 23例；用药时间1～20 d，平均（10.20±6.62）d；不合理情况包括：超适应证用药1例，用药疗程过长11例。

2.3.6 注射用骨肽使用情况 2018年共297人次使用两个规格骨肽，随机抽取50份病例进行点评。男32例，女18例；年龄16～89岁，平均（66.00±20.29）岁；其中＜65岁23例，≥65岁27例；诊断为骨折40例，重度骨关节病7例，骨折术后取出内固定装置3例；给药方式均为qd，单次剂量100 mg 42例，80 mg 8例；溶媒0.9%氯化钠注射液250 ml 48例，0.9%氯化钠注射液100 ml 2例；用药时间4～16 d，平均（11.10±3.56）d；不合理情况包括：超适应证用药1例，溶媒不合理2例。

2.3.7 注射用磷酸肌酸钠使用情况 2018年共284人次使用两个规格注射用磷酸肌酸钠，随机抽取50份病例进行点评。男5例，女45例；年龄52～95岁，平均（75.20±12.18）岁；其中＜65岁12例，≥65岁38例；诊断为冠心病合并慢性心功能不全急性加重17例，冠心病合并急性心肌梗死12例，冠心病合并心肌梗死8例，冠心病合并心绞痛6例，冠心病合并慢性心力衰竭3例，恶性肿瘤2例，室性心动过速合并心肌损害2例；单次剂量均为1 g，qd给药34例，bid给药16例；溶媒100 ml氯化钠注射液48例，100 ml葡萄糖注射液1例，500 ml葡萄糖注射液1例；用药时间1～17 d，平均（8.10±4.64）d；不合理情况包括：肾功能不全患者未减少给药剂量11例，溶媒不合理2例。

2.3.8 依达拉奉注射液使用情况2018年共627人次使用依达拉奉注射液，随机抽取100份病例进行点评。男63例，女37例；年龄57～86岁，平均（71.75±9.83）岁；其中＜65岁36例，≥65岁64例；诊断为多发性脑梗死39例，脑梗死34例，陈旧性脑梗死8例，急性脑梗死7例，腔隙性脑梗死6例，后循环缺血4例，大面积脑梗死2例；给药剂量均为30 mg，bid；给药时机为发病后24 h内给药22例，发病1～3 d给药14例，发病＞3～7 d给药23例，发病＞7～14 d给药9例，发病＞14～28 d给药4例，发病＞28 d给药28例；用药时间1～17 d，平均（11.65±3.81）d；不合理情况包括：超适应证用药8例，给药时机不合理15例，给药疗程不合理1例。

3 讨论

3.1 辅助用药使用现状

辅助用药有助于增加主要治疗药物的作用或通过影响主要治疗药物的吸收、作用机制、代谢以增加其疗效的药物，或有助于疾病或功能紊乱的预防和治疗的药品[4]。国内辅助用药种类繁多，价格较高、适应证较广，近几年辅助用药的使用越来越广泛，在医疗机构的金额占比越来越高，不合理应用现象屡见不鲜，辅助药物过度使用不仅易导致药品不良反应（ADR）发生率增加及机体的损害，而且会加重患者经济负担，造成医疗资源浪费[5-7]。医疗机构应该严格管控重点监控药品的使用。

3.2 重点监控品种的不合理使用情况

医院重点监控药品的使用存在诸多不合理现象，包括适应证不适宜、用法用量不适宜、给药时机和用药疗程不适宜、禁用或慎用患者不合理使用等。

3.2.1 适应证不适宜复合辅酶主要用于急、慢性肝炎，原发性血小板减少性紫癜，化、放疗所引起的白细胞和血小板降低。研究结果显示，肺结核患者预防性保肝治疗有一定的作用，但对于无高危因素患者常规给予预防性保肝治疗是否能减少药物性肝损害的发生，目前缺乏充足的证据[8]。公认的高危因素有高龄、营养不良、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、嗜酒、病毒性肝炎或肝炎病毒携带者、有肝病史和重症结核患者[9]。点评的无高危因素肺结核患者预防使用显然不合理。

依达拉奉是自由基清除剂，用于改善急性脑梗死所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。所抽查点评的病例中有8例诊断为陈旧性脑梗死，文献报道[10-11]脑组织的损伤与氧自由基的大量产生密切相关，通常在脑缺血5 min内，脑内氧自由基会迅速增加，破坏细胞膜结构的完整性，使其丧失应有的功能，且一旦损伤则不可逆转，因此，早期治疗对脑损伤预后至关重要，对于陈旧性脑梗死使用自由基清除剂是否有临床治疗意义需要进一步考证，从经济性和安全性方面考虑，随意扩大临床使用范围不合理。

3.2.2 用法用量不适宜 4个品种存在用法用量不适宜。①马来酸桂哌齐特注射液按照说明书要求老年患者应该减低给药剂量，根据文献[12]报道，使用剂量越大ADR发生率越高，老年患者由于肝肾功能的减退，对药物处置能力会逐渐下降，对药物的敏感度也会发生改变，因此更容易出现ADR；②磷酸肌酸钠说明书老年用药提示肾功能不全者应减少用药剂量，11例诊断为肾功能不全的患者仍然使用常规剂量，且使用过程中未监测肾功能指标；③单唾液酸四己糖神经节苷脂钠正确的用法用量是病变急性期每日100 mg，2～3周后改为维持量，每日20～40 mg，但点评病例中有12例在恢复期单次给药剂量仍然为100 mg。研究报道[13-14]单唾液酸四己糖神经节苷脂钠对于改善急性脑出血、急性脑梗死、颅内损伤、糖尿病外周神经病变的效果随剂量增加而增加，但ADR也随剂量增加而增加，所以恢复期应及时减少给药剂量。

3.2.3 给药时机和用药疗程不适宜依达拉奉通过清除自由基抑制脂质过氧化作用，减少血管内皮细胞损伤，发病6 h内的超早期治疗脑卒中已被多数学者公认，然而临床上多数患者很难能在6 h的时间窗内得到治疗，24 h以内使用可明显降低急性期颅脑损伤程度，保护缺血引起的脑水肿和组织损伤，24 h以后或更长时间后使用，这不仅浪费医疗资源，同时也增加了患者的经济负担，应引起临床重视[10，15]。单唾液酸四己糖神经节苷脂钠在病变急性期疗程2～3周，维持量疗程6周。点评的50份病例中有20例超疗程用药，有研究指出[16]，注射外源性的神经节苷脂，可诱导患者体内产生抗神经节苷脂抗体，引起自身免疫性脱髓鞘病变，从而导致吉兰-巴雷综合征；有文献显示[17]脑苷肌肽已报道不良反应虽然不多，但都是严重的不良反应，提醒医务人员在临床使用过程中不可放松警惕，对于基础疾病多，合并用药较多的患者，延长用药时间会增加不良反应发生，应严格按照说明书的要求用药，避免不合理用药。

3.2.4 禁用和慎用马来酸桂哌齐特注射液是一种钙离子通道抑制剂，20世纪90年代初在欧洲部分国家因其可引发粒细胞缺乏而撤市。我国也有该药相关急性粒细胞缺乏的报道。有研究报道[18]桂哌齐特引起白细胞减少情况有3种，白细胞总数减少而中性粒细胞正常、两者同时减少和单纯中性粒细胞减少，两者同时减少时阳性病例最多。所以临床使用该药一定严格按照说明书用药，对于有白细胞减少的患者禁忌使用，并且避免与可能引起白细胞减少的其他药物合用，定期监测血液学指标。前列地尔慎用于既往有胃溃疡合并症的患者，可导致胃出血。有关前列地尔不良反应研究报道15.19%可导致胃肠系统损害[19]。点评病例中有6例有消化道溃疡的高龄患者使用前列地尔，风险远远大于药物疗效。依达拉奉慎用于80岁以上高龄患者，由于该药存在潜在的致肺部疾病、粒细胞减少、横纹肌溶解等风险以及上市初期致肾功能衰竭等报道，多次受到日本不良反应中心安全警告[20]。另有研究[21]报道，使用该药期间发生肾功能不全者，约8.2%与该药高度相关，甚至有致死案例报道。

综上所述，医疗机构重点监控药品存在诸多不合理现象，管理部门应尽快建立药品管理制度，对重点监控品种制定合理用药规范，加强目录内药品临床应用的全程管理，充分发挥临床药师的作用，有效地减少不合理用药现象，以保障药物治疗安全有效经济。

[参考文献]

[1]医政医管局.关于印发第一批国家重点监控合理用药药品目录（化药及生物制品）的通知[R].北京：国家卫生健康委办公厅国家中医药局办公室，2019.

[2]陈新谦，金有豫，汤光，等.新编药物学[M].17版.北京：人民卫生出版社，2011.

[3]中华人民共和国卫生部令.处方管理办法[S].第53号.2007-02-14.

[4]王丽，蔡德芳，陈勇，等.辅助用药分类方法探索[J].中国药师，2015，18（12）：2156-2159.

[5]韩容，赵志刚.对医疗机构如何加强辅助用药管控的思考[J].药品评价，2016，13（4）：21-25.

[6]张敬一，李泽，王作君，等.医疗机构重点监控药品的监管与思考[J].中国药师，2017，20（11）：2042-2045.

[7]曹媛，邓蓉蓉，孙萍萍.临床药师参与辅助用药的医嘱审核及干预的效果分析[J].今日药学，2017，27（4）：64-66.

[8]中华医学会结核病学分会.抗结核药物性肝损伤诊治指南（2019年版）[J].中华结核和呼吸杂志，2019，42（5）：343-356.

[9]李卫，钟洪兰，温秀珍，等.抗结核药物致肝损伤的发病机制及预防和治疗药物研究进展[J].现代医院，2015，15（9）：9-12.

[10]卢立山，苏伊新，郝海玲.某三甲医院依达拉奉注射液用药合理性调查[J].中国药师，2017，20（4）：702-704.

[11]王喆.依达拉奉临床应用获益及其风险评价[J].中国临床药理学杂志，2015，31（5）：378-379.

[12]程向东，黄秋明，宋玉琼，等.马来酸桂哌齐特注射液不良反应临床及文献分析[J].中国药业，2014，23（10）：59-61.

[13]左茂廷.不同剂量单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的临床评估研究[D].重庆：重庆理工大学，2017.

[14]孙超，乔欢.国内单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液致不良反应23例文献分析[J].淮海医药，2017，35（4）：460-462.

[15]汤玲华.依达拉奉注射液治疗急性缺血性脑卒中患者时间窗的临床研究[J].全科医学临床与教育，2014，12（3）：276-279.

[16]孙超，乔欢.国内单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液致不良反应23例文献分析[J].淮海医药，2017，35（4）：460-462.

[17]熊建群，高晓波，何珍.脑苷肌肽不良反应的文献分析[J].海峡药学，2016，28（5）：225-226.

[18]胡鹏洲，马亮，郭代红，等.马来酸桂哌齐特注射液相关血细胞减少的自动监测研究[J].中国药物警戒，2016，13（12）：745-747，752.

[19]杨玲，高家荣，李颖，等.前列地尔的不良反应中文文献分析[J].安徽医药，2016，20（3）：603-606.

[20]肖志梅.依达拉奉在日本接受更多安全警告（等）[J].中国药师，2004，7（9）：672-672.

[21]Hishida A.Determinants for the prognosis of acute renal disorders that developed during or after treatment with edaravone[J].Clin Exp Nephrol，2009，13（2）：118-122.