美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）于1966年提出了《人体使用药物安全性评价生殖发育毒性指南》，并颁布了妊娠期用药安全性分级。随后以此为基础，世界各国一般将妊娠妇女用药分为4～5级。A级：动物和临床数据未显示对胎儿有危害的药物。D级：药物对胎儿有风险或怀疑药物对胎儿有危害的药物，利可能大于弊。X级：禁用于妊娠妇女的药物。B～C级：一般为灰色区，即没有充分的临床数据说明妊娠期是否适宜用这类药[1]。然而中成药却未有如此明确的分级，有调查[2-3]显示，超过半数的妊娠妇女认为中药安全性高于西药，中药已成为妊娠妇女患病时的首选药，甚至超过了维生素和钙片[4]，但实际中医理论中早就有妊娠禁忌中药的概念，是指某些具有损害胎儿或者导致孕妇流产甚至可以导致胎死腹中等副作用，并且在妊娠期间需要严加注意并慎用或避免服用的中药[5]，现在“二孩”家庭增多，需密切关注中成药在妊娠期及哺乳期妇女中的合理用药情况。

2019年1月收集上海交通大学医学院附属瑞金医院（以下简称为“瑞金医院”）调剂药房中成药说明书。

认真阅读收集的说明书，将其关于妊娠期禁忌与哺乳期的标注利用Excel 进行分类、整理、归纳，同时对照2015版《中华人民共和国药典》[6]（简称《“中国药典》”）一部下“成方制剂”（425～1748页）中有关妊娠期及哺乳期妇女用药标注情况汇总后进行分析。

161种中成药说明书中有关妊娠期及哺乳期妇女用药说明标注禁用的有44种（27.3%），忌用的有9种（5.6%），慎用的有35种（21.8%）、在医生指导下使用的或尚不明确孕妇、哺乳期妇女可否使用的有73种（45.3%）。

161种中成药说明书中标注禁用的品种有44种，具体见表1。标注禁用的药物，多因其含有毒或经证实对于妊娠有风险的中药，如小金丸中含人工麝香，其麝香酮有抗着床和抗早孕、兴奋子宫和增强宫缩的作用[7]，艾迪注射液中含有斑蝥，伸筋丹胶囊中含有马钱子，有造成胎儿早期致畸的风险；或含有活血性极强易引起子宫强烈收缩的中药，如红花注射液中含有红花，可能造成胎儿早产或先兆性流产[8]。

161种中成药中标注忌用的品种有9种，具体见表2。忌用的品种主要含有消积导滞、行气攻下之效的中药，可能引起流产，如华佗再造丸中的川芎、冰片[9]，龙荟丸中的大黄[9]等；或含有活血类药物，有引起先兆流产的风险，如云南白药胶囊和伤科接骨片中的三七等。

161种中成药中标注慎用的品种有35种，具体见表3。慎用的品种主要含有活血成分但尚不明确能否引起子宫出血、或强烈收缩的或具有化湿利水、通淋泄浊之功的及清热泻火成分的中成药。

161种中成药中在医生指导下使用及尚不明确可否使用的品种有73种，具体见表4。孕妇或哺乳期妇女应在医生指导下使用的药品，可能是由于临床资料的缺乏而无法确定其是否适宜妊娠期及哺乳期妇女使用。

《中国药典》[6]提及的妊娠期孕妇慎用药物192种，忌用药物有112种，禁用药物183种。其中，涉及哺乳期禁忌的用药共14种[10]，其中瑞金医院拥有的品种具体见表5～6。有些药品的说明书与《中国药典》上的收录未能做到完全匹配，在收录161种中成药中，有20种药品说明书的妊娠用药信息与《中国药典》收录不符，具体见表7，且《中国药典》中并非收录了所有目前上市的中成药，尤其在收录中药注射液中，《中国药典》方面显得尤为缺失。

表1 161种中成药说明书中标注禁用的品种（44种）

表2 161种中成药中标注忌用的品种（9种）

表3 161种中成药中标注慎用的品种（35种）

表4 161种中成药中在医生指导下使用及尚不明确可否使用的品种（73种）

表5 《中国药典》中收录禁用、忌用及慎用中成药品种

表6 《中国药典》中未提及相关妊娠及哺乳用药信息及未收录的中成药品种

表7 中成药说明书中妊娠用药信息与《中国药典》收录不符的品种

161种中成药中，仅30种（18.6%）说明书中指导了哺乳期妇女、产妇的用药，并且其中有17种仅提到哺乳期妇女应在医生指导下使用，未做出是否该慎用、忌用等详细指导。中药的生殖毒性主要表现为引起怀孕率下降、致流产、致吸收胎和死胎、致畸胎和胎仔发育障碍、致精子数量减少和畸形等[11]，由于部分药物可能通过母乳的乳汁被胎儿摄取到体内，由此哺乳期妇女用药也应得到重视。

《中国药典》也在不断完善关于中药毒性的内容，2015版收录有毒中药83种，其中大毒10种，有毒42种，小毒31种，对毒性的表述系沿用历代本草记载，对临床用药有警示性参考；另有妊娠禁忌药47种，如麝香、甘遂、芫花等。大毒中药如果内服，对剂量都有严格控制，如斑蝥用量为每日0.03～0.06g，且大多对炮制和服法亦有规定，川乌、草乌、马钱子、斑蝥规定内服须炮制后用[12]；桃仁、红花、三棱、当归、川芎、赤芍、丹参、芫花、牛膝以及天花粉等具有引产作用；地龙、芦荟、生草乌、朱砂、白术等具有致畸作用[13]。中成药类常用禁用品种有：牛黄解毒片、关节止痛膏、七厘散等；忌用品种有：云南白药、地榆槐角丸、桂枝茯苓胶囊等；慎用品种有：木香顺气丸、强肾片、前列安通片等。

《中国药典》中并非收录了所有目前上市的中成药，且有些药品的说明书与《中国药典》上的收录未能做到完全匹配，尤其常用的醒脑静注射液、红花注射液、艾迪注射液、参麦注射液等在《中国药典》中并无收录。中药注射剂成分复杂，其类过敏反应发生率可能会高于单一成分的化学药注射剂[14]。有文献显示中药注射剂的不良反应，在2001～2003年，77.2%的中药不良反应由中药注射剂引起。2004～2007年，中药注射剂所引起的不良反应占中药不良反应的80%左右，引起的不良反应有过敏反应、呼吸系统损害、消化系统损害等[15]。

在《中国药典》无“注意”项下的中成药中，有些中成药也存在明显的用药风险。如强力枇杷露其主要成分是罂粟壳，在《中国药典》明确规定“孕妇禁用”，由于中成药的配伍规定其药物无法随证加减，因此含有禁忌或慎用中药成分的中成药也应被视为禁用或慎用中药制剂，但该药说明书中却未做出任何说明。

161种中成药中，有46.0%的中成药说明书中在妊娠用药信息标注中语焉不详，31.1%的中成药在《中国药典》中妊娠用药信息未提及，58.7%的中成药在《中国药典》中未被收录。药品说明书是包含药学和医学等载明药品安全性和有效性等重要科学数据、结论和信息，用以指导临床安全、合理用药的重要技术性资料[16]，应加强对于特殊用药人群用药的监管，及时完善更新相关信息，防止医生指导患者用药时发生意外。

古代医家判别标准多以草药的毒性及是否会导致滑胎，而较少考虑药物潜在的致畸、致突变作用[17]。因此，对于现代中药或中成药的妊娠禁忌应更多关注于药物致畸、致突变的风险等及生殖、胚胎和遗传毒性的内容，许多中成药尚缺少此类相关研究资料，因此出现了诸如“在医生指导下应用”和“禁忌证尚不明确”的说明书标注。凡是说明书标注孕妇禁用、孕妇忌用及等价概念，或说明书未标注但组方含有孕妇禁用中药成分的中成药，均应禁用[18]。

妊娠期、哺乳期妇女是用药的特殊人群。中药、中成药往往被认为其毒性和副作用较小，在妊娠期和哺乳期均可继续使用，然而中成药和西药一样，均需按照《中国药典》和说明书规范使用，才可保证母婴的安全。

为改善目前许多中成药药品说明书中有关妊娠期及哺乳期妇女用药标注不规范的现状，建议食品药品监督管理部门进一步统一中成药药品说明书的标准规范和表述内容，对于妊娠期和哺乳期“禁用”“忌用”“慎用”制定明确的临床试验和实验动物中的药理学指标，加大药品说明书的审批及监管力度，鼓励药品生产企业通过基础科学研究完善说明书，并定期组织药品专家对上市药品进行再评价，使说明书内容得到及时修改和补充[19]；药品生产企业应提高对妊娠期、哺乳期特殊人群用药评价的重视程度，积极开展药物在妊娠毒性的动物实验，加强产品上市后的跟踪监测，及时更新并补充说明书相关项目，促进妊娠期及哺乳期妇女用药的安全化及合理化；作为医务工作者，在日常医疗活动中更应时刻关注药品说明书的作用和意义，重视《中国药典》中的相关注明，通过不断收集资料完善药品说明书相关内容，并积极对临床资料进行处方点评和分析，为指导妊娠期、哺乳期妇女安全用药提供参考建议，从而达到安全、有效、科学、合理指导用药的目的。

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Investigation analysis of labeling on drug use for pregnant and lactating women in 161 kinds of traditional Chinese patent medicine

YU Li-Jun1 MA Shi-yu2▲
1.Fangta Traditional Chinese Medicine Hospital of Songjiang District in Shanghai City, Shanghai 201699, China;2.Ruijin Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200025, China

[Abstract]Objective To investigate and analyze the medication labeling of pregnant and lactating women in the manual of traditional Chinese patent medicine from Ruijin Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine (referred to as the "Ruijin Hospital"), and to provide the reference for further strengthening the rational medication of pregnant and lactating women, and guiding the safe medication of pregnant and lactating women.Methods A total of 161 instructions for traditional Chinese patent medicine from the pharmacy of Ruijin Hospital in January 2019 were collected, the medication labeling of pregnant and lactating women was statistically analyzed.The comparisons were made according to different classification methods, and the "medical formulations" under the 2015 version of the Pharmacopoeia of the People′s Republic of China (referred to as the "Chinese Pharmacopoeia") (425-1748 pages) regarding the labeling of pregnant and lactating women.Results Of the 161 drug instructions, 44 of them were clearly marked as prohibited, 9 of them were taboo, 35 of them were used with caution, 15 of them were should be used under the guidance of doctors, and 58 of them were unclear.There were 17 species that were banned by the Chinese Pharmacopoeia, 8 species were forbidden, and 15 species were used with caution.A total of 17 of them were listed by the Chinese Pharmacopoeia as prohibited, 8 of them were taboo, 15 of them were cautious, and 50 of them were not mentioned in the Chinese Pharmacopoeia.There were still 71 kinds of traditional Chinese patent medicine not listed in the Chinese Pharmacopoeia.In addition, the 20 kinds of Chinese patent medicines included in the pregnancy drug identification information didn′t match the pregnancy medication information in the instructions.In the instructions of traditional Chinese patent medicine, 45.3% of them were unclear in safety of medication for pregnant women, 31.1% of them were not mentioned in the Chinese Pharmacopoeia about safety of medication for pregnant women, and only 12.4% of them included in the Chinese Pharmacopoeia about safety of medication for pregnant women didn′t match the pregnancy medication information in the instructions.Conclusion In the actual use of traditional Chinese patent medicine, the information about pregnancy medication labeling is unclear or not mentioned or does not match the information contained in the Chinese Pharmacopoeia.The three parties of the State Food and Drug Administration,drug manufacturing enterprises and medical and health institutions should pay enough attention to it and actively take corresponding measures to improve it, so as to guide the clinical safe use of drugs.

[Key words]Traditional Chinese patent medicine;Instruction;Pregnancy;Reasonable medication

[作者简介]于丽君（1984-），女，本科，主管中药师，研究方向：医院药学

▲通讯作者：马诗瑜（1990-），女，硕士，主管中药师，研究方向：临床药学、中药学、临床药理学

（收稿日期：2020-01-09）