射血分数保留心力衰竭 （heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）约占心力衰竭患者的50%，其发病率、病死率高居首位[1]。严重影响患者的生活质量，需反复住院，并且存活率低[2]。沙库巴曲缬沙坦钠是由脑啡肽酶抑制剂前体沙库巴曲和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦按1∶1 等摩尔比例组成，是首个同时具有抑制脑啡肽酶和阻断血管紧张素受体双重作用的新型药物[3]，目前主要用于治疗射血分数降低的成人慢性心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）[4]，但对HFpEF 作用报道较少。本研究选取我院收治的78 例HFpEF 患者作为研究对象，旨在探讨沙库巴曲缬沙坦钠治疗HFpEF 患者的临床效果，现报道如下。

选取2018年3月～2019年5月我院收治的78例HFpEF 患者作为研究对象，按照随机数字表法将其分为对照组（n=39）和试验组（n=39）。对照组中，男22 例，女17 例；年龄42～75 岁，平均（61.2±5.8）岁；合并高血压16 例，冠心病13 例，心房纤颤10 例；NYHA 分级Ⅱ级21 例，Ⅲ级18 例。试验组中，男23例，女16 例；年龄41～76 岁，平均（60.9±6.3）岁；合并高血压15 例，冠心病13 例，心房纤颤11 例；NYHA 分级Ⅱ级20 例，Ⅲ级19 例。两组患者性别、年龄、合并疾病种类、心功能分级等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：①符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[5]制定的HFpEF诊断标准；②签署知情同意书。排除标准：①瓣膜性心脏病、肥厚性心肌病，限制性心肌病、心包疾病、心源性休克患者；②严重肝肾功能不全，恶性肿瘤，认知功能障碍患者； ③对沙库巴曲缬沙坦钠过敏及不能耐受患者。本研究经过医院医学伦理委员会审核批准。

对照组参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[5]根据患者症状、心血管基础疾病和合并症、心

血管危险因素，采用综合性治疗，即控制血压，无禁忌证首选β 受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体阻滞剂（ARB）；存在液体潴留使用利尿剂；控制和治疗基础疾病。试验组患者将上述治疗方案中ACEI/ARB 更换为沙库巴曲缬沙坦钠（北京诺华制药有限公司，生产批号：SDD686），如已规律服用ACEI，采用沙库巴曲缬沙坦治疗前停用36 h 进行药物洗脱，初始剂量50 mg/次，每日2 次，每2 周剂量倍增1 次，逐渐增至目标剂量200 mg/次，每日2 次，疗程12 周。

比较两组患者的治疗效果、治疗前后心功能指标、N 末端B型脑钠肽（NT-proBNP）、6 min 步行试验距离（6MWT）、生活质量评分及不良反应发生情况。

①治疗效果评价： 主要临床症状、体征明显好转，心功能改善Ⅱ级或以上为显效；临床症状、体征有好转，心功能改善I 级以上为有效；临床症状、体征无好转或心功能改善不明显，甚至病情恶化为无效；总有效=显效+有效[6]。②心功能指标：采用心脏彩色多普勒超声检测二尖瓣舒张早期流速峰值（E）、二尖瓣环舒张早期流速峰值（e′）、E/二尖瓣舒张晚期流速峰值（E/A）、E/e′。③NT-proBNP：清晨空腹抽取肘静脉血5 ml，采用酶联免疫吸附法测定NT-proBNP。④6MWT：参考Bittner 等[7]方法，在30 m 走廊测量患者6 min 能完成的最大步行距离。⑤生活质量评分：采用明尼苏达心力衰竭生活质量量表评价，分值0～105 分，评分越高生活质量越差[8]。⑥不良反应发生情况：统计并比较不良反应的总发生率，不良反应包括低血压、干咳、高血钾等。

采用SPSS 19.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

试验组患者的治疗总有效率为92.31%，高于对照组的79.49%，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗效果的比较[n（%）]

两组患者治疗前的E、e′、E/A、E/e′比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后的E、e′、E/A 均高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者治疗后的E/e′均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；试验组患者治疗后的E、e′、E/A 均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；试验组患者治疗后的E/e′低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后心功能指标的比较（±s）

两组患者治疗前的NT-proBNP、6MWT 及生活质量评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后的NT-proBNP 及生活质量评分均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者治疗后的6MWT 均远于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；试验组患者治疗后的NT-proBNP 及生活质量评分均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；试验组患者治疗后的6MWT 远于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表4）。

HFpEF 是以左室舒张功能异常、僵硬度增高、顺应性减低为特征，具有典型心力衰竭症状和体征，但射血分数正常的一组临床综合征[9]。目前，尚没有循证医学证据证实对HFpEF 有效的药物，治疗主要针对心力衰竭症状、心血管基础疾病和合并症、心血管疾病危险因素，采取综合性治疗手段。沙库巴曲缬沙坦钠是由脑啡肽酶抑制剂前体沙库巴曲和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦按等比例合成的钠盐复合物。沙库巴曲在肝酶作用下转化为活性形式LBQ657，通过抑制脑啡肽酶来阻断内源性利钠肽降解[10-11]，使体内利钠肽水平升高，发挥排钠利尿、扩张血管、逆转心肌重构、保护靶器官等作用[12]。缬沙坦具有抑制交感神经，减少醛固酮水平，抑制心肌纤维化，逆转心肌重构作用[13-14]，还能够抵消沙库巴曲抑制脑啡肽酶引起血管紧张素Ⅱ水平升高导致的缩血管作用，二者发挥协同作用，较单一药物治疗效果更优[15-16]。已证实沙库巴曲缬沙坦钠用于治疗HFrEF 效果较好[17]，但对HFpEF 是否有同样疗效的研究较少。本研究采用沙库巴曲缬沙坦钠治疗HFpEF，结果显示，试验组患者的治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示治疗效果显著。相较于治疗前，两组患者心功能指标、6MWT 及生活质量评分均有明显改善（P＜0.05）。试验组患者治疗后的心功能指标E、e′、E/A 均高于对照组，E/e′低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示沙库巴曲缬沙坦钠能够提升HFpEF 患者舒张功能。同时，试验组患者治疗后的6MWT 远于对照组，生活质量评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示沙库巴曲缬沙坦钠能够提高HFpEF 患者运动耐量及生活质量。

表3 两组治疗前后NT-proBNP、6MWT 及生活质量评分的比较（±s）

表4 两组患者不良反应总发生率的比较[n（%）]

利钠肽家族主要包括心房利钠肽、脑钠肽（BNP）和C型利钠肽，NT-proBNP 来源于BNP 前体，后者在酶切作用下快速裂解为有排钠利尿活性的BNP 和无生物活性的NT-proBNP。BNP/NT-proBNP 的分泌部位主要在心室，心室容量或压力负荷增加会使心室肌细胞合成和分泌BNP/NT-pro BNP 水平增多[18]。心房利钠肽、BNP、C型利钠肽可被脑啡肽酶降解，沙库巴曲是脑啡肽酶抑制剂，当患者使用沙库巴曲缬沙坦钠时，包括BNP 在内的血管活性肽在降解过程中受其抑制后循环浓度会增加，因此BNP 不能作为评判疗效的检测指标，而NT-proBNP 不能被脑啡肽酶降解[19]，具有半衰期长、更稳定等特征，更能准确反映心力衰竭患者心功能。有研究表明，住院期间NT-proBNP 水平高低与心血管事件死亡率、再住院率成正相关[20]。本研究应用NT-proBNP 作为沙库巴曲缬沙坦钠治疗HFpEF 效果评价的检测指标，结果显示，试验组患者治疗后的NT-proBNP 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示心功能改善明显。两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示用药安全。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦钠治疗HFpEF 患者效果显著，能够提升患者舒张功能，提高运动耐量及生活质量，不增加不良反应发生率，值得临床推广应用。但本研究选取样本量少，随访时间短，未能观察到沙库巴曲缬沙坦钠对HFpEF 患者远期预后和病死率影响，其结果有待于进一步研究证实。

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Clinical effect of Sacubatrol Valsartan Sodium in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction

DONG Zhi-hua TANG Min
The Third Department of Cardiology, Central Hospital of Liaoyang, Liaoning Province, Liaoyang 111000, China

[Abstract]Objective To explore the clinical effect of Sacubatrol Valsartan Sodium in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF). Methods A total of 78 patients with HFpEF admitted to our hospital from March 2018 to May 2019 were enrolled as study subjects. The participants were divided into the control group (n=39) and the experimental group (n=39) according to the random number table method. The control group was given routine treatment, while the experimental group was given Sacubatrol Valsartan Sodium. The therapeutic effect, cardiac function indexes (early diastolic velocity of mitral valve [E], early diastolic velocity of mitral annulus [e′], E/peak diastolic velocity of mitral valve [E/A], E/e′), N-terminal B-type natriuretic peptide (NT-proBNP), 6 min walking test distance (6MWT),quality of life score before and after treatment and incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Results The total effective rate of treatment in the experimental group was 92.31%, which was higher than that in the control group accounting for 79.49%, with statistical difference (P＜0.05). There were no significant differences in cardiac function indexes, NT-proBNP, 6MWT and quality of life score between the two groups before treatment (P＞0.05). The E, e′ and E/A of the two groups after treatment were higher than those before treatment, the 6MWT was farther than that before treatment, with statistical differences (P＜0.05). The E/e′, NT-proBNP and quality of life scores in the two groups after treatment were lower than those before treatment, with statistical differences (P＜0.05). The E, e′and E/A in the experimental group after treatment were higher than those in the control group, the 6MWT was farther than that in the control group, with statistical differences (P＜0.05). The E/e′, NT-proBNP and quality of life scores in the experimental group after treatment were lower than those in the control group, with statistical differences (P＜0.05). There was no significant difference in the total incidence rate of adverse reactions between the two groups (P＞0.05). Conclusion The effect of Sacubatrol Valsartan Sodium is remarkable in the treatment of HFpEF. It can enhance cardiac function, and increase the exercise tolerance and quality of life in patients of HFpEF without increasing the incidence rate of adverse reaction, whcih is worthy of clinical application.

[Key words] Sacubatrol Valsartan Sodium； Heart failure with preserved ejection fraction； N-terminal pro-brain natriuretic peptide； Clinical effect

[中图分类号]R541.6

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2020）6（a）-0051-04

[作者简介]董志华（1984-），男，硕士，副主任医师，科副主任，研究方向：冠心病及心力衰竭的防治

（收稿日期：2019-10-23 本文编辑：任秀兰）