刘玉婷 刘东方▲杨刚毅 李凌鸥

重庆医科大学附属第二医院内分泌科，重庆 400010

[摘要]目的探讨二甲双胍治疗多囊卵巢综合征的临床效果。方法选取2012年1月～2013年8月我院收治的58例多囊卵巢综合征患者作为PCOS组，85例健康女性作为对照组。PCOS组患者给予二甲双胍850 mg治疗，2次/d，共治疗24周，共53例患者完成治疗。比较PCOS组患者与对照组健康女性的血清胰岛素水平、LH、FSH、T、E2、PRL、PROG、DHEA-S、SHBG水平，比较PCOS组患者治疗前后性激素各指标的变化，监测治疗后月经周期规律及妊娠率情况。结果PCOS 组患者的体重、BMI、FIns、2 h Ins、HOMA-IR、LH、LH/FSH、T 高于对照组，SHBG 低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组患者的其余指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。PCOS组患者治疗后的 BMI、LH、LH/FSH、T、FIns、2 h Ins及 HOMA-IR 水平低于治疗前，SHBG 高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。 治疗前后的 FSH、DHEA-S、E2、PRL、PROG 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。 PCOS 组患者治疗前月经周期规律者11例（20.75%），治疗12周后为37例（69.81%），治疗24周后为40例（75.47%），均高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），妊娠率为46.67%。结论PCOS患者的性激素水平、月经及生育状况均显著异于健康女性，二甲双胍可有效改善患者性激素水平、调整月经周期紊乱，并明显提高妊娠受孕率，是治疗多囊卵巢综合征较好的选择。

随着现代生活方式的改变与工作压力的增大，日益普遍的不孕不育问题越发受到社会的关注。多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是导致育龄期妇女无排卵性不孕的最常见病因之一，发病率在5%～10%，该疾病是以胰岛素抵抗（IR）、高雄激素血症、月经周期紊乱或停经及慢性持续性无排卵为主要特征的生殖内分泌紊乱性疾病，常伴有痤疮、多毛、脱发等临床表现，还可增加2型糖尿病、心血管疾病的发病风险，给患者造成极大的困扰[1]。因其临床表现的多样性及发病机制的复杂性，目前暂没有统一的治疗方案。通过口服药物改善月经周期、诱导排卵是治疗该疾病的一大途径，但许多PCOS患者对单用促排卵药物并不敏感，使用不当还有导致卵巢过度刺激综合征的可能。近年有研究结果提示，二甲双胍对PCOS患者不仅具有胰岛素增敏作用，还能在一定程度上改善月经周期、诱导排卵及增加妊娠率，但其作用效果及机制一直存在争议[2-3]。本研究主要探讨二甲双胍对PCOS患者性激素水平、月经及生育状况方面的临床疗效，以期为治疗PCOS提供更多选择方案，现报道如下。

选取2012年1月～2013年8月我院收治的58例PCOS患者作为PCOS组，PCOS诊断标准参考2003年鹿特丹（ESHRE/ASRM）标准，即符合下列标准中两项及以上便可诊断为多囊卵巢综合征：①稀发排卵或无排卵。②雄激素过多的临床和（或）生化表现。临床表现包括多毛症、雄激素性脱发与痤疮；生化表现包括血清总睾酮或游离睾酮水平升高。③卵巢多囊样改变。排除卵巢囊肿及优势卵泡情况下，单侧卵巢体积＞10 ml或单侧卵巢内有超过12个直径为2～9 mm的卵泡。排除标准：①妊娠或备孕期间；②患有其他引起高雄激素血症或卵巢功能紊乱的疾病，如甲状腺疾病、库欣综合征、先天性肾上腺皮质增生症、分泌雄激素的肿瘤、性腺机能减退症、高催乳素血症等。另随机抽取同期于我院健康体检的85例年龄匹配、经期及排卵规律、卵巢影像学表现正常的健康女性作为对照组。所有研究对象过去3个月内均未使用过激素类或影响胰岛素敏感性的药物（如二甲双胍）。PCOS组患者平均年龄（26.1±4.5）岁，对照组健康女性平均年龄（25.7±2.4）岁，两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经重庆医科大学医学伦理委员会审核及同意，患者均知晓本研究情况并签署知情同意书。研究临床试验注册号为ChiCTROCS-13003185。

PCOS组患者在告知其二甲双胍不良反应并取得使用同意后给予二甲双胍治疗，每次850 mg，2次/d，共治疗24周。治疗过程中，因肝功能不良反应停药1例，胃肠道不良反应停药2例，失访2例，最终共53例患者完成治疗。自服用二甲双胍治疗起随访1年。PCOS组月经周期规律者于经期第3～5天采集标本，无规律或闭经者不限采集标本时间，对照组于早卵泡期均空腹至少8 h后于早晨8：00～8：30抽取静脉血，离心后取血清置于-80℃冰箱保存。使用全自动电化学发光免疫分析仪（罗氏诊断，德国）及其配套试剂，分别测定黄体生成素（LH）、促卵泡雌激素（FSH）、睾酮（T）、雌二醇（E2）、泌乳素（PRL）、孕酮（PROG）、硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S）等指标，酶联免疫吸附法（DiaSorin诊断，意大利）测定性激素结合球蛋白（SHBG），批内、批间差异均＜5%。PCOS患者于用药结束后第2个月经周期的3～5 d复查上述指标。

比较PCOS组患者与对照组健康女性的血清胰岛素水平、LH、FSH、T、E2、PRL、PROG、DHEA-S、SHBG水平，比较PCOS组患者治疗前后上述各项指标的变化，监测治疗后月经周期及妊娠率情况。

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

PCOS组患者的体重、身体质量指数（BMI）、空腹胰岛素（FIns）、餐后 2 h 胰岛素（2 h Ins）及胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）水平均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表 1）。

PCOS组患者的 LH、LH/FSH、T均高于对照组（P＜0.05），SHBG 低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组的 FSH、DHEA-S、E2、PRL、PROG 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表 2）。

PCOS组患者经 24周治疗后的 BMI、LH、LH/FSH、T、FIns、2 h Ins及 HOMA-IR 水平低于治疗前，SHBG高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗前后的 FSH、DHEA-S、E2、PRL、PROG 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表 3）。

表1 PCOS组患者与对照组健康女性体重、BMI、FIns、2 h Ins及HOMA-Ir的比较（±s）

表2 PCOS组患者与对照组健康女性性激素的比较（±s）

表3 PCOS组患者治疗前后性激素、血清胰岛素水平的比较（±s，n=53）

PCOS组53例患者治疗前月经周期规律者11例（20.75%），治疗12周后月经周期规律者37例（69.81%），治疗24周后月经周期规律者40例（75.47%），月经周期规律率均高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。随访1年内，PCOS组53例患者中，7例未婚，1例无生育计划，21例受孕，妊娠率为46.67%。

二甲双胍主要用于治疗2型糖尿病，它可以通过调节机体对葡萄糖的摄取率及利用率、抑制肝脏糖异生、改善血管内皮细胞功能、抑制炎性标志物和氧化应激等方面影响体内胰岛素的敏感性[4-5]。多囊卵巢综合征是引起女性稀发排卵或无排卵性不孕的最常见原因之一，主要表现为月经周期紊乱、高雄激素血症及多囊卵巢，其病因尚不明确。早在1980年就已有研究发现，由IR及继发的高胰岛素血症与PCOS的发生和进展有着极大的联系[6]，高浓度胰岛素不仅可以通过局部作用于肝脏及卵巢，与高雄激素血症形成相互促进、恶性循环，还导致体内代谢紊乱，使伴有IR的PCOS患者合并2型糖尿病、高脂血症、心血管等疾病的概率成倍增加[7]。二甲双胍因其对IR的治疗作用越来越普遍地应用于PCOS的治疗中。本研究中，PCOS组患者的BMI、LH、LH/FHS、T显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），与大多数研究结果相符[8]，证实了性激素水平紊乱，尤其是高雄激素血症可促进多囊卵巢综合征女性病情的发展[9]；LH水平持续升高使LH峰消失，卵泡不能进一步发育成熟而导致无排卵性不孕；胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱也使PCOS患者较健康女性更易出现超重或肥胖，造成机体对胰岛素的利用率降低从而加重IR及高雄激素血症[10]。另外，PCOS患者的SHBG水平与健康女性比较，差异有统计学意义，Nestler等[11]研究结果表明，过量胰岛素可通过抑制肝脏合成SHBG以及胰岛素样生长因子结合蛋白-1（IGFBP-1）而使血游离睾酮及胰岛素样生长因子（IGF-1）升高，进一步促进高雄激素血症，导致病情恶化。

有研究表明，二甲双胍不仅可改善PCOS患者的IR，还对性激素水平、月经及生育状况方面有一定的作用[12-14]。本研究结果显示，53例患者使用二甲双胍治疗后BMI、胰岛素水平均较前明显降低，说明二甲双胍能一定程度减轻PCOS患者的体重，考虑与其改善胰岛素抗、调节脂质代谢及脂肪再分配有关。治疗后的性激素相关指标LH、LH/FSH、T、SHBG也显著改善，可能的作用机制为：①二甲双胍通过降低体内胰岛素水平而减轻对下丘脑-垂体-靶腺轴以及LH的刺激；还可抑制IGFs生物学活性，改善对颗粒细胞的调控并降低FSH活性，使LH、LH/FSH水平下降，促进卵泡发育成熟；②减轻高胰岛素血症对肝脏合成SHBG的抑制作用，降低血中游离睾酮水平，减轻患者高雄激素血症相关症状；③直接作用于卵巢的卵泡膜细胞和颗粒细胞，并抑制细胞色素P450c17α活性，达到对类固醇激素合成的调控作用；④还可以通过影响细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、e选择素、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子 α（TNF-α）等因子水平而调节体内的炎症反应和内皮功能，从而减轻PCOS患者的IR抵抗及高雄激素血症[10-15]。本研究中，53例患者使用二甲双胍12周后，月经周期规律者为37例，使用24周后增至40例，与近期1篇Meta分析[16]的研究结果一致，提示二甲双胍可以经改善IR而影响黄体生成素及雄激素等水平，还可以通过直接作用于肾上腺及卵巢影响体内雄激素生成，进而对PCOS患者的月经周期产生调控作用[17]。本研究对服用二甲双胍治疗的53例患者进行了为期1年的随访，除去7例未婚及1例无生育计划的患者，共21例患者受孕（妊娠率为46.67%），较好地提高了患者的妊娠受孕率，Johnson等[18]的研究也得出了类似的结论，证实了二甲双胍在促进排卵及增加妊娠率方面的疗效。循环中的过量胰岛素可以刺激肝脏释放IGF-1，并直接刺激卵巢局部颗粒细胞增生及增强细胞色素P450c17α等酶的活性，还能抑制肝脏SHBG生成从而间接促进雄激素合成，以上途径均可促进窦前卵泡过度生长，最终导致优势卵泡无法发育而形成无排卵，使PCOS患者的妊娠率大为降低，而二甲双胍则可以通过改善胰岛素水平及卵巢微环境而恢复代谢水平和卵巢功能，还能通过作用于LH直接抑制卵泡膜细胞形成雄激素，最终提高患者排卵率及妊娠率[19-20]。

综上所述，二甲双胍除了胰岛素增敏作用外，还可显著改善PCOS的性激素水平，并能有效调整月经周期及提高患者妊娠率。此外，二甲双胍副作用少、用药简便，是治疗PCOS较好的选择。

[1]Genazzani AD，Ricchieri F，Lanzoni C.Use of metformin in the treatment of polycystic ovary syndrome[J].Womens Health（Lond），2010，6（4）：577-593.

[2]Haas J，Bentov Y.Should metformin be included in fertility treatment of PCOS patients?[J].Med Hypotheses，2017，100（2017）：54-58.

[3]Sir-Petermann T，Ladron GA，Villarroel AC，et al.Polycystic ovary syndrome and pregnancy[J].Rev Med Chil，2012，140（7）：919-925.

[4]Mather KJ，Verma S，Anderson TJ.Improved endothelial function with metformin in type 2 diabetes mellitus[J].J Am Coll Cardiol，2001，37（5）：1344-1350.

[5]Palomba S，Falbo A，Zullo F，et al.Evidence-based and potential benefits of metformin in the polycystic ovary syndrome： a comprehensive review[J].Endoc Rev，2009，30（1）：1-50.

[6]Burghen GA，Givens JR，Kitabchi AE.Correlation of hyperandrogenism with hyperinsulinism in polycystic ovarian disease[J].J Clin Endoc Met，1980，50（1）：113-116.

[7]Goodman NF，Cobin RH，Futterweit W，et al.American association of clinical endocrinologists，american college of endocrinology，and androgen excess and pcos society disease state clinical review：guide to the best practices in the evaluation and treatment of polycystic ovary syndrome-part 2[J].Endoc Pract，2015，21（12）：1415-1426.

[8]Moghetti P，Castello R，Negri C，et al.Metformin effects on clinical features，endocrine and metabolic profiles，and insulin sensitivity in polycystic ovary syndrome：a randomized，double-blind，placebo-controlled 6-month trial，followed by open，long-term clinical evaluation[J].J Clin Endoc Met，2000，85（1）：139-146.

[9]Shetelig LT，Stridsklev S，Carlsen SM，et al.Cervical length and androgens in pregnant women with polycystic ovary syndrome：hasmetforminanyeffect？[J].JClinEndocMet，2016，101（6）：2325-2331.

[10]Nehir Aytan A，Bastu E，Demiral I，et al.Relationship between hyperandrogenism，obesity，inflammation and polycystic ovary syndrome[J].Gynecol Endocrinol，2016，32（9）：709-713.

[11]Nestler JE，Powers LP，Matt DW，et al.A direct effect of hyperinsulinemia on serum sex hormone-binding globulin levels in obese women with the polycystic ovary syndrome[J].J Clin Endoc Met，1991，72（1）：83-89.

[12]Diamanti-Kandarakis E，Alexandraki K，Protogerou A，et al.Metformin administration improves endothelial function in women with polycystic ovary syndrome[J].Eur J Endoc，2005，152（5）：749-756.

[13]Ortega-Gonzalez C，Luna S，Hernandez L，et al.Responses of serum androgen and insulin resistance to metformin and pioglitazoneinobese，insulin-resistantwomenwithpolycystic ovary syndrome[J].J Clin Endoc Met，2005，90（3）：1360-1365.

[14]Pasquali R.Metformin in women with PCOS，pros[J].Endocrine，2015，48（2）：422-426.

[15]Victor VM，Rovira-Llopis S，Banuls C，et al.Metformin modulates human leukocyte/endothelial cell interactions and proinflammatory cytokines in polycystic ovary syndrome patients[J].Atherosclerosis，2015，242（1）：167-173.

[16]Naderpoor N，Shorakae S，Courten B，et al.Metformin and lifestyle modification in polycystic ovary syndrome：systematic review and meta-analysis[J].Hum Reprod Update，2015，21（5）：560-574.

[17]Morin-Papunen LC，Koivunen RM，Ruokonen A，et al.Metformin therapy improves the menstrual pattern with minimal endocrine and metabolic effects in women with polycystic ovary syndrome[J].Fertil Steril，1998，69（4）：691-696.

[18]Johnson NP.Metformin use in women with polycystic ovary syndrome[J].Ann Transl Med，2014，2（6）：56.

[19]Mesbah F，Moslem M，Vojdani Z，et al.Does metformin improve in vitro maturation and ultrastructure of oocytes retrieved from estradiol valerate polycystic ovary syndromeinduced rats[J].J Ovarian Res，2015，8（1）：74.

[20]Kurzthaler D，Hadziomerovic-Pekic D，Wildt L，et al.Metformin induces a prompt decrease in LH-stimulated testosterone response in women with PCOS independent of its insulin-sensitizing effects[J].Reprod Biol Endocrinol，2014，12（1）：1-8.

Clinical effect of Metformin in the treatment of polycystic ovary syndrome

LIU Yu-ting LIU Dong-fang▲YANG Gang-yiLI Ling-ou
Department of Endocrinology,the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing 400010,China

[Abstract]ObjectiveTo inbestigate the clinical effect of Metformin in the treatment of polycystic ovary syndrome(PCOS).MethodsFrom January 2012 to August 2013,58 PCOS patients treated in our hospital were selecteded into PCOS group and 85 healthy women were into control group.The PCOS patients were treated with 850 mg Metformin,twice daily for 24 weeks,53 patients completed the treatment finally.The levels of serum insulin and LH,FSH,T,E2,PRL,PROG,DHEA-S,SHBG were compared between the PCOS group and control group.The changes of indexes mentioned above before and after therapy were compared in PCOS group.The improvement of the menstrual cycle during the treatment and the pregnancy rate after medication by follow-up visits were monitored.ResultsIn the PCOS group,the body weight,BMI,FIns,2 h Ins,HOMA-IR,LH,LH/FSH,and T were higher than those in the control group,and the SHBG level was lower than that in the control group,and the differences were statistically significant(P＜0.05).The other indicators of the two groups were compared,and the differences were not statistically significant(P＞0.05).The indexes including BMI,LH,LH/FSH,T,FIns,2 h Ins and HOMA-IR were lower than those before treatment,and SHBG was higher than before treatment,the differences were statistically significant(P＜0.05).The FSH,DHEA-S,E2,PRL and PROG before and after treatment were compared,and the differences were not statistically significant(P＞0.05).In PCOS group,11 patients(20.75%)had regular menstrual cycle before treatment,after 3 months of therapy,the proportion of menstrual regularity was 69.81%,and the proportion of menstrual regularity was 75.47%after the 6 months of treatment,which were all higher than before treatment,the differences were statistically significant(P＜0.05).Besides,the pregnancy rate was 46.67%in the sixth months after treatment.ConclusionThe levels of sex hormones,menstrual and reproductive status in PCOS patients were significantly varied from those of normal women.Metformin could effectively improve the sex hormone level,adjust the menstrual cycle disorder,and improve the pregnancy rate.It is a good choice for the treatment of PCOS.

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2017）11（b）-0046-04

（收稿日期：2017-08-30 本文编辑：孟庆卿）