王荣业1吴东辉1▲赖文涛2谢国华1冯 飞1赵 杰2

1.深圳市康宁医院老年精神科，广东深圳 518000；2.深圳市康宁医院 深圳市心理健康重点实验室，广东深圳 518000

[摘要]目的 探讨事件相关电位失匹配负波（MMN）对轻度认知功能障碍（MCI）的诊断价值。方法 选取2015年4～9月在我院记忆门诊就诊的MCI患者（MCI组）24例，同期招募性别、年龄、文化程度基本匹配的正常老年人（NC组）21例，采用简易智力量表（MMSE）评价两组的认知功能，利用事件相关电位检查MCI患者和正常对照组人群的MMN进行比对及分析。结果MCI组在Fz、Cz、Pz三电极点的MMN潜伏期和波幅与NC组差异无统计学意义（P＞0.05）。结论MCI患者的听觉MMN（AMMN）可能无明显异常。

[关键词]轻度认知功能障碍；事件相关电位；失匹配负波

事件相关电位（event-related potentials，ERPs）作为大脑认知功能的客观检测指标，反映了认知过程中大脑神经电生理的变化，已被用于视知觉、注意、记忆、语言等多领域的基础研究。轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）被作为阿尔茨海默病（Alzheimer disorder，AD）的早期阶段表现[1]，尚无公认易获得的生物标记。越来越多的研究表明，ERPs为AD的诊断提供重要的客观检测指标，相比正常人群，MCI患者和AD患者均在P300、N400、P600等ERPs晚期成分出现异常，这些晚期成分有可能成为AD的生物学指标及MCI患者发展成AD的预测指标[2-4]。ERPs的晚期成分更多与高级的认知功能相关，早期成分（如N1、MMN等）与初级认知功能关系密切，然而关于MCI患者的ERP早期成分的研究较少且存在较大争议[5-10]，因此，本研究比较并分析MCI患者和正常对照组人群的失匹配负波（MMN），探讨MMN对MCI患者的研究价值，为早期诊断AD提供新的思路。

选择2015年4～9月在我院记忆门诊就诊的MCI组患者24例，其中男性9例，女性15例，年龄51～84岁，平均67.38岁。入组人员符合Peterson等[11]于1999年制订的MCI诊断标准：①有记忆障碍的主诉，有知情者证实；②可查出与年龄和受教育程度不相符的记忆损害；③总体认知分级量表轻度异常，即总体衰退量表（global deterioration scale，GDS）2～3 级或临床痴呆评定量表（clinical dementia rating，CDR）0.5 分， 简易智力量表（min-mental state examination， MMSE）24～27分；④一般认知功能正常；⑤日常生活能力保持正常；⑥除外痴呆或任何可以导致脑功能紊乱的躯体和精神疾患。同时招募性别、年龄、文化程度与MCI组基本匹配的正常老年人21例作为正常对照组（NC组），其中男性6例，女性15例，年龄54～78岁，平均65.29岁，无认知损害表现，无记忆障碍主诉；MMSE评分＞27分，临床CDR评分=0分。

量表评估：采用中文版MMSE评价两组的认知功能。该量表内容包括以下7个方面：时间定向力，地点定向力，即刻记忆，注意力及计算力，延迟记忆，语言，视空间。共30项题目，每项回答正确得1分，回答错误或答不知道评0分，量表总分为0～30分。测试时间＜10 min。CDR量表评定的领域包括记忆，定向力，判断与解决问题的能力，工作和社会交往能力，家庭生活和个人业余爱好，独立生活自理能力，以上6项功能的每个方面分别作出从无损害到重度损害5级评估，但每项功能的得分不叠加，而是根据总的评分标准将6项能力的评定综合成总分，其结果以0、0.5、1、2、3分表示，分别判定为正常、可疑、轻、中，重度5级。

ERPs测试：实验室隔音、安静，保持一定的光亮度和温度。被试在实验过程中保持清醒，全身肌肉放松。使用德国Brian Products公司脑诱发电位仪，标准32导、Ag-AgCI电极，以及国际10-20系统分布的电极帽。滤波带通为0.05-200Hz，采样率为1000 Hz。参考电极置于左侧乳突，所有电极处的头皮电阻＜10 kΩ。为了监测眼动和眨眼，同时记录眼电（electro-oculographic，EOG）信号，置于右眼眶下正中。

MMN范式：采用260组成对视-听刺激（分为两个block，block之间休息2 min），每组成对视听刺激包括先呈现200 ms的视觉刺激，间隔300 ms后再呈现150 ms听觉刺激，每组成对刺激间隔2 s，被试要求只关注视觉刺激忽视听觉刺激[7，12-13]。

视觉刺激包括数字 1、3、5、7、9 和字母 a、e、c、u、i，要求被试只对数字进行右手按键反应，字母不反应。听觉刺激包括偏差刺激80 dB声压级（SPL）的1500 Hz纯音，出现概率为20%，标准刺激80 dB声压级（SPL）的1000 Hz纯音，出现概率为80%。

脑电数据离线分析时首先剔除异常的脑电信号，并用EOG相关法消除眼电对脑电的影响，接着伪迹剔除±100 μV之外的脑电波幅，最后对偏差刺激进行叠加平均。Fz、Cz、Pz共3个电极点参与分析，分析时根据总平均图和过往研究确定MMN时间窗口均为125～260 ms[7]。

采用SPSS 22.0统计软件分析数据，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用多因素重复测量和多因素方差分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

MCI组与NC组在性别、年龄、文化程度方面差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

表1 两组人口学变量的比较（±s）

 

文化程度分为小学/初中/高中/大专/本科/硕士

与 NC 组比较，MCI组在 Fz、Cz、Pz三电极点的MMN潜伏期均有所缩短，但差异均无统计学意义（P＞0.05） （表2）。 与 NC 组比较，MCI组在 Fz、Cz、Pz三电极点的MMN波幅差异均无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

表2 两组不同电极点MMN潜伏期的比较（ms，±s）

表3 两组不同电极点MMN波幅的比较（μV，±s）

MMN是一种内源性ERPs，它能不依赖注意的作用就可明显出现，因此MMN能客观反映听觉皮层的功能状态及大脑对新异刺激的自动加工过程[14]。MMN根据感觉通道的不同，可分为听觉MMN（AMMN）和视觉MMN（VMMN），听觉MMN反映听觉记忆痕迹的失匹配，而视觉MMN不仅反映视觉记忆痕迹的失匹配，而且还反映刺激偏差造成的不应效应差异[15]，因此，由于实验范式的不一致，MCI的MMN研究出现较大的争议。

Lindin等[7]使用听觉MMN研究MCI患者的前注意加工，发现听觉MMN潜伏期短于NC组，但差异无统计学意义，而听觉MMN波幅潜伏期明显短于NC组。Ji等[8]的研究发现，听觉MMN潜伏期明显延长而波幅不存在差异。本研究也采用听觉MMN的实验范式，所得结果在潜伏期上与Lindin等[7]的研究结果一致，而波幅的结果则与Ji等[8]的研究结果一致，于此同时，Lindin等[7-8]的研究结论均不同程度地受被试年龄因素所制约。另一方面，关于MCI患者的视觉MMN研究，结果显示，MCI患者的视觉MMN波幅存在异常且与认知障碍关系密切[5，10]，因此，MCI患者在认知加工的前注意阶段，视觉信息的自动加工出现明显异常，而听觉信息的自动加工无明显异常。

本研究采用临床对照的设计方法，MCI患者和正常人群使用严格的诊断标准和国际通用的筛查量表进行有效区分，同时采用双盲法进行ERPs数据的采集，但本研究作为横断面研究，样本量偏少，实验范式较为单一，因此，在未来的研究中，我们不仅可以通过样本量的增加去探索更多与MCI有关的ERPs成分，而且可以在多种ERPs成分的基础上结合精神影像的方法，为更早、更准确地筛查出MCI患者提供较客观的方法。

[1]Morris JC.Revised criteria for mild cognitive impairment may compromise the diagnosis of Alzheimer disease dementia[J].Arch Neurol，2012，69（6）：700-708.

[2]Olichney JM，Taylor JR，Gatherwright J，et al.Patients with MCI and N400 or P600 abnormalities are at very high risk for conversion to dementia[J].Neurology，2008，70（19）：1763-1770.

[3]Olichney JM，Yang JC，Taylor J，et al.Cognitive event-related potentials：biomarkersofsynapticdysfunctionacrossthestages of Alzheimer′s disease[J].J Alzheimers Dis，2011，26（Suppl 3）：215-228.

[4]Parra MA，Ascencio LL，Urquina HF，et al.P300 and neuropsychological assessment in mild cognitive impairment and Alzheimer dementia[J].Front Neurol，2012.，3：172.

[5]Tales A，Haworth J，Wilcock G，et al.Visual mismatch negativity highlights abnormal pre-attentive visual processing in mild cognitive impairment and Alzheimer′s disease[J].Neuropsychologia，2008，46（5）：1224-1232.

[6]Mowszowski L，Hermens DF，Diamond K，et al.Reduced mismatch negativity in mild cognitive impairment：associations with neuropsychological performance[J].J Alzheimers Dis，2012，30（1）：209-219.

[7]Lindin M，Correa K，Zurron M，et al.Mismatch negativity（MMN） amplitude as a biomarker of sensory memory deficit in amnestic mild cognitive impairment[J].Front Aging Neurosci，2013，5：79.

[8]Ji LL，Zhang YY，Zhang L，et al.Mismatch negativity latency as a biomarker of amnestic mild cognitive impairment in chinese rural elders[J].Front Aging Neurosci，2015，7：22.

[9]Stothart G，Kazanina N，Naatanen R，et al.Early visual evoked potentials and mismatch negativity in Alzheimer′s disease and mild cognitive impairment[J].J Alzheimers Dis，2015，44（2）：397-408.

[10]Idrizbegovic E，Hederstierna C，Rosenhall U.Mismatch Negativity and Ear Laterality in Alzheimer′s Disease and in Mild Cognitive Impairment[J].J Alzheimers Dis，2016，53（4）：1405-1410.

[11]Petersen RC，Smith GE，Waring SC，et al.Mild cognitive impairment：clinical characterization and outcome[J].Arch Neurol，1999，56（3）：303-308.

[12]Escera C，Alho K，Winkler I，et al.Neural mechanisms of involuntary attention to acoustic novelty and change[J].J Cogn Neurosci，1998.10（5）：590-604.

[13]Escera C，Yago E，Alho K.Electrical responses reveal the temporal dynamics of brain events during involuntary attention switching[J].Eur J Neurosci，2001.14（5）：877-883.

[14]Naatanen R，Sussman ES，Salisbury D，Shafer VL.Mismatch negativity （MMN） as an index of cognitive dysfunction[J].Brain topography，2014，27（4）：451-466.

[15]Kimura M，Katayama J，Ohira H，et al.Visual mismatch negativity：new evidence from the equiprobable paradigm[J].Psychophysiology，2009，46（2）：402-409.

Research on mismatch negativity wave in patients with mild cognitive impairment

WANG Rong-ye1WU Dong-hui1▲LAI Wen-tao2XIE Guo-hua1FENG Fei1ZHAO Jie2
1.Department of Geriatric Psychiatry,Shenzhen Kangning Hospital in Guangdong Province,Shenzhen 518000,China;2.Shenzhen Kangning Hospital,Key Laboratory of Mental Health of Shenzhen City,Guangdong Province,Shenzhen 518000,China

[Abstract]Objective To explore the diagnostic value of event-related potential mismatch negativity (MMN)for mild cognitive impairment(MCI).Methods From April to September in 2015,24 patients with MCI(MCI group)treated in our memory clinic were selected.At the same period,21 normal old people(NC group)with matched sex,age,and educational levels were recruited.The cognitive function in two groups was evaluated by mini-mental state examination(MMSE).MMN was compared and analyzed in MCI patients and participants in normal control group by event-relatedexamination.Results In MCI group,the latent period and amplitude of MMN in three electrode points of Fz,Cz,and Pz were not displayed statistical differences compared with the normal control group (P＞0.05).Conclusion Auditory MMN(AMMN)in MCI patients may be not in significant abnormality.

[Key words]Mild cognitive impairment;Event-related potentials;Mismatch negativity wave

[中图分类号]R74

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2017）10（a）-0055-03

[基金项目]广东省深圳市卫生计生系统科研项目（201402094）；广东省深圳市科技计划项目（载20150001）；广东省深圳市精神医学工程技术研究开发中心项目（GCZX20150602112 61472）

（收稿日期：2017-06-20 本文编辑：许俊琴）