宋慧萍

福建医科大学附属三明第一医院感染科，福建三明 365000

[摘要]目的 观察替比夫定治疗育龄期男性慢性乙型肝炎患者的效果及不良反应，为该类患者抗病毒治疗药物选择提供临床循证医学依据。方法 选取2013年1～12月我院收治的68例慢性乙型肝炎患者，按照治疗方法的不同分为治疗组（36例）和对照组（32例）。治疗组在保肝、降酶的基础上服用替比夫定，对照组仅给予保肝降酶治疗，比较两组的效果。结果治疗组治疗12、24、48周时的HBV-DNA水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。两组治疗4、8周时的ALT复常率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗组治疗12、24周时的ALT复常率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组婴儿出生时、出生后6个月、出生后12个月的HBsAg阳性率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗组有2例出现肌酸激酶升高，均为2级以下升高，1例治疗第1周时出现头晕、恶心不适。结论 替比夫定有相对高效的抗病毒作用，不良反应少，对育龄男性具有良好的安全性。

[关键词]替比夫定；育龄期；疗效

慢性乙型肝炎是我国的常见病、多发病，可见于各个年龄阶段。目前，慢性乙型肝炎的治疗把抗病毒放在首位，核苷（酸）类似物因其强效抗病毒作用、副作用少、服用方便而广泛应用于临床[1]。替诺福韦酯（TDF）和恩替卡韦（ETV）为高耐药基因屏障的核苷（酸）类似物[2]。2015年亚太肝病研究协会（APASL）、美国肝病研究协会（AASLD）均推荐TDF或者ETV作为核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的一线治疗药物[3-4]。育龄期男性患者因考虑生育的影响，有其用药的特殊性和选择性，恩替卡韦对男性生育的安全性尚未得到临床广泛认可，而替诺福韦酯价格相对昂贵，故这两种药物均限制了育龄期男性患者应用。替比夫定具有耐药率较低、价格适中、血清转换率高、安全性好等优点，临床上较多用于慢性乙型肝炎病毒感染者母婴阻断。近年来，关于男性育龄期替比夫定抗病毒治疗的情况鲜有报道，本研究针对育龄期男性慢性乙型肝炎患者应用替比夫定治疗的效果及安全性进行分析，现报道如下。

1.1一般资料

回顾性研究2013年1～12月三明市第一医院感染科住院及门诊治疗的68例慢性乙型肝炎患者，按照治疗方法的不同分为治疗组（36例）和对照组（32例）。本研究方案和研究内容获得三明市第一医院医学伦理委员会的批准，与患者及家属充分沟通，告知利弊，均签署知情同意书。两组的年龄、病程、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和HBV-DNA等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。

1.2纳入及排除标准

1.2.1纳入标准 ①所有患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》诊断标准[5]；②男性，已婚，年龄22～42岁，近2年内有生育要求；③配偶均HBsAg阴性和HBV-DNA低于检测下限（HBV-DNA＜100 IU/ml）。

1.2.2排除标准 ①有甲、丙、丁、戊型肝炎病毒或HIV感染及风疹病毒、巨细胞病毒、弓形体、单纯疱疹病毒和EB病毒感染；②有服用损肝药物史；③有甲状腺疾病且并发甲状腺功能异常；④合并自身免疫性肝病；⑤有高血压、心脏病、肾脏病、糖尿病史；⑥合并酒精性肝病；⑦合并肿瘤性疾病。

1.3治疗方法

治疗组在保肝、降酶的基础上服用替比夫定（素比伏，北京诺华制药公司，国药准字号H20070028），600 mg/次，每日1次，治疗至2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》建议的停药标准[5]。对照组仅给予保肝降酶治疗，肝功能恢复正常后停止治疗，如在治疗过程中发生病毒学突破或药物不良反应，根据具体情况更改治疗方案，更改治疗方案时为随访观察终点。如患者在观察过程中治疗效果好，则继续治疗并观察至144周。

1.4检验方法

所有患者肝功能、肌酸激酶、血乳酸水平测定、血清HBV-DNA、乙型肝炎二对半均在三明市第一医院检验科完成，HBV-DNA采用PCR-荧光探针法（使用美国ABI7300仪器及广州达安基因公司试剂，滴度＜1.0×102IU/ml为阴性），乙型肝炎病毒血清学标志物检测采用雅培i2000全自动发光免疫分析仪（雅培公司，美国），肝功能、肌酸激酶、血乳酸水平测定相关指标检测采用罗氏Modular P800全自动生化分析仪检测。

1.5观察指标

育龄男性患者在治疗前、治疗后每4周检测并记录肝功能、肌酸激酶、血乳酸水平，肝功能恢复正常后改为每12周检测并记录肝功能、肌酸激酶、血乳酸水平，治疗前及治疗后每12周检测并记录乙型肝炎病毒血清学标志物、HBV-DNA结果，同时观察记录两组肌肉酸痛、四肢乏力、手足麻木、皮疹、发热、腹胀、腹痛等症状的出现情况。

婴儿在6个月龄时及12个月龄时抽取静脉血进行乙型肝炎病毒血清学标志物检查，观察记录婴儿的早产、先天性心脏病以及唇腭裂等先天畸形情况。

1.6统计学方法

采用SPSS 16.0统计学软件对数据进行分析，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1两组不同抗病毒治疗时间HBV-DNA变化的比较

治疗组治疗12、24、48周时的HBV-DNA水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）（表1）。

2.2两组不同治疗时间ALT复常率的比较

两组治疗4、8周时的ALT复常率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗组治疗12、24周时的ALT复常率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

2.3两组婴儿HBsAg阳性率的比较

两组婴儿出生时、出生后6个月、出生后12个月的HBsAg阳性率比较，差异无统计学意义 （P＞0.05）（表4）。

2.4两组替比夫定不良反应发生情况分析

治疗组有2例出现肌酸激酶升高，均为2级以下升高，其中1例出现腿部肌肉酸痛症状，另1例无明显不适症状，嘱避免剧烈运动，补充维生素B2、辅酶Q10等处理后未再升高；1例治疗第1周时出现头晕、恶心不适，经对症处理后缓解。治疗组出生婴儿36例，对照组出生婴儿32例，两组婴儿均未出现早产、先天性心脏病以及唇腭裂等先天畸形情况。

我国是慢性乙型肝炎高发国家之一，目前，对于应用核苷类似物抗病毒治疗的男性患者，尚无证据表明其治疗对精子的不良影响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育[6]。替比夫定是人工合成的L型核苷类似物，2007年4月在我国上市，在体外和动物模型中具有较好的抗病毒活性，美国FDA将其列为妊娠B级用药，毒理学研究表明替比夫定无致癌性、致畸性、致突变性，亦无线粒体毒性[7]。潘静等[8]在一篇网络Meta分析中发现，将五种核苷（酸）类似物单药初始治疗慢性乙型肝炎患者1年的疗效按由大到小的顺序排列，在HBeAg消失/HBeAg血清学转换方面为替比夫定、TDF、ETV、拉米夫定、阿德福韦酯，基于上述优点，替比夫定给有生育要求的育龄患者提供了一个较为理想的抗病毒药物选择。

Sun等[9]于2014年报告的EFFORT研究结果显示，对于替比夫定治疗早期应答良好（24周HBV-DNA＜300 copies/ml）的患者继续单药治疗，治疗2年，88.6%的患者的HBV-DNA＜300 copies/ml，本研究结果与之相符，慢性乙型肝炎患者在替比夫定抗病毒治疗12、24、48周时，治疗组的HBV-DNA呈明显下降趋势，并且随着替比夫定抗病毒治疗时间的延长，HBVDNA稳定在低水平甚至不可测的水平，提示替比夫定抗病毒治疗随着疗程的增加，乙型肝炎病毒复制可得到有效控制，从而减少乙型肝炎病毒传播机会。

本研究结果显示，在治疗4、8周时，治疗组和对照组的ALT复常率比较，差异无统计学意义，提示替比夫定抗病毒早期对肝功能的恢复无明显促进作用，可能的机制是替比夫定可诱导免疫重建，在此过程中免疫细胞攻击肝细胞内病毒，导致肝细胞的进一步损伤。随着治疗时间的延长，在治疗12、24周时，两组的ALT复常率比较，差异有统计学意义，提示随着抗病毒时间的延长，在控制乙型肝炎病毒复制的同时，肝功能也可得到有效的恢复，且相比较单纯保肝治疗，抗病毒治疗最终使肝功能更容易稳定，提示慢性乙型肝炎根本、有效的治疗是抗病毒治疗。

有研究显示，父婴传播也是乙型肝炎病毒的主要传播途径之一[10]，乙型肝炎病毒可以通过卵细胞或精子细胞进入受精卵而传播给胎儿[11]。父亲血清HBVDNA载量水平与是否发生父婴传播密切相关，血清HBV-DNA载量水平越高，发生父婴传播的可能性越大。张荣莲等[12]的研究显示，父亲血清HBV-DNA载量水平达到1.0×107copies/ml及HBeAg阳性是发生HBV父婴传播的危险因素。本研究中，治疗组和对照组婴儿出生时、出生后6个月、出生后12个月的HBsAg阳性率比较，差异无统计学意义，提示替比夫定抗病毒治疗在阻断父婴传播方面在婴儿早期并不能明显获益，本研究未显示与以上研究相符的结果，可能原因包括：①父婴垂直传播概率低；②本研究样本数偏低，观察随访时间较短。

我国目前用于慢性乙型病毒性肝炎抗病毒的药物主要有拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、ETV、TDF，这5种药物中，替比夫定发生肌酸激酶升高和肌病的概率相对较高，在GLOBE第3阶段的试验中[13]，2例替比夫定发生相关肌病，停药后，症状消失，肌肉功能得以恢复。一项历时3年20个样本的观察性研究显示，替比夫定所致CK升高和肌病的累积发生率分别为84.3%和5%，CK升高通常出现在服药后的第21个月，男性、年龄＜45岁e抗原阴性患者的CK升高概率较大[14]。在本研究中，2例患者在抗病毒治疗中发生了肌酸激酶升高，发生率为5.5%，且均为男性、年龄分别为28岁和30岁、e抗原阴性患者，CK升高出现在服药后第3个月和第10个月，因升高程度为2级以下，未行停药，经对症处理后未再升高。

替比夫定的不良反应还有横纹肌溶解症、周围神经病变，但发生概率并不高，一项有关替比夫定的研究显示，单用替比夫定治疗慢性乙型肝炎患者出现周围神经病变的比例为4%，且一般发生在治疗4～10个月，而同时使用替比夫定和聚乙二醇干扰素治疗的患者出现周围神经病变的时间为治疗后2～6个月，比例为19%[15]。本研究中并未观察到以上不良反应。另外，替比夫定治疗中还可能出现致命性的乳酸血症，早期可出现恶心、呕吐、腹痛等症状，易误诊为普通消化道不良反应，但检测乳酸水平进行性升高，后期出现呼吸急促、肾衰竭、肝衰竭、心律失常甚至死亡，本研究中有1例患者出现恶心、头晕不适，经检测乳酸水平不高，排除乳酸血症。在替比夫定治疗中，尤其出现相关症状患者，注意乳酸水平的监测是必要的。

综上所述，替比夫定具有相对高效的抗病毒作用，通过一定疗程的抗病毒治疗，可促进肝功能的稳定和恢复，从而减少终末期肝病如肝衰竭、肝硬化、肝癌的发生。替比夫定具有良好的安全性及较少的不良反应，在育龄男性慢性乙型肝炎患者治疗中具有明显优势，值得推广应用。

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Effect observation of Telbivudine in the treatment of child-bearing period male patients with chronic hepatitis B

[Abstract]ObjectiveTo investigate the effect and adverse reaction of Telbivudine in the treatment of child-bearing period male patients with chronic hepatitis B.Methods68 cases of chronic hepatitis B from January to December in 2013 in our hospital were selected and divided into the treatment group(36 cases)and the control group(32 cases)according to different treatment methods.The treatment group was given Telbivudine therapy on the basis of liver protection and enzyme reduction,the control group was given only liver protection and enzyme reduction.The effect of the two groups was compared.ResultsThe level of HBV-DNA in the treatment group at 12,24 and 48 weeks was lower than that in the control group,with significant difference(P＜0.01).There was no significant difference in the ALT recover normal rate between the two groups at 4 and 8 weeks(P＞0.05).The recovery normal rate of ALT in the treatment group at 12 and 24 weeks was higher than that in the control group,with significant difference(P＜0.05).There was no significant difference in the HBsAg positive rate of the two groups at birth,6 months after birth and 12 months after birth (P＞0.05). There were 2 cases with elevated creatine kinase in the treatment group,all of which were elevated below grade 2,and there was 1 case of dizziness and nausea at first weeks of treatment.ConclusionTelbivudine has antiviral effect with relatively high efficiency,with less adverse reaction,it is safe for male of childbearing age.

[Key words]Telbivudine;Child-bearing period;Curative effect

[中图分类号]R512.6+2

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2017）05（b）-0118-04

（收稿日期：2017-03-24本文编辑：祁海文）

[作者简介]宋慧萍（1974-），女，江西宁都人，硕士，副主任医师，主要从事病毒性肝炎及感染性发热等疾病的诊治工作