孙宇飞1郭大璘2▲

1.山西医科大学，山西太原030001；2.山西省心血管疾病医院心内科11病区，山西太原030001

[摘要]冠心病的主要病理基础是冠状动脉粥样硬化（AS）。局部或全身的炎症反应在AS及其并发症的发生、发展中起重要作用。探讨作为炎症反应指标的炎症因子与冠心病的关系对冠心病的早期诊断、治疗及预后判断具有重要意义。

[关键词]冠心病；炎症因子；高敏C反应蛋白；白介素；肿瘤坏死因子

冠状动脉性心脏病是指因冠状动脉结构和功能性改变导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病，简称冠心病（CHD），是一种严重危害人类健康的疾病，其主要的病理基础是冠状动脉粥样硬化（AS）。近年来研究发现，AS不只是简单的脂质沉积，也是一种炎症性疾病。局部或全身的炎症反应在AS及其并发症的发生、发展中起重要作用[1-2]。炎症因子作为炎症反应的指标，是一类主要由免疫细胞生成、具有强大生物学效应的内源性多肽，可介导多种免疫反应，其与冠心病的发生、发展密切相关。探讨各炎症因子与冠心病的关系对冠心病的早期诊断、治疗及预后判断具有重要意义。本文对炎症因子与冠心病的关系进行综述。

C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是由肝细胞合成的一种相对分子量约115 000的血清β球蛋白，其三维结构是由5个等同亚基以非共价结合而成的对称的环状五聚体，在人的血清、胸水、腹水等多种体液中均可检测到。正常人的血清中，CRP浓度很低，当发生感染和组织损伤时，其浓度迅速上升。

传统CRP检测系统的敏感性相对较低，只能用以评估活动性炎症疾病，不能满足对心血管疾病诊断和预后评价的要求。临床上常通过一些高灵敏度的方法，检测机体内极其微量的CRP，称为hs-CRP。

CRP与高血压、高脂血症等传统心血管疾病危险因素密切相关，在AS的形成中发挥重要作用[3]。CRP可能通过如下机制在AS的形成、发展中发挥作用[4]：①CRP可以在动脉粥样病变局部沉积，继而诱发血管内皮细胞表达并分泌黏附分子和化学趋化因子，参与炎症反应；②CRP可上调黏附因子的表达，调节动脉壁内多种细胞和循环中单核细胞的促进炎症因子分泌作用，参与炎症反应；③CRP可增加低密度脂蛋白（LDL）的调理素作用，并调节巨噬细胞对LDL的摄取，然后变为泡沫细胞，参与斑块的形成；④CRP可促进促进主动脉内皮细胞表达纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1），促进血栓的形成；⑤CRP可促进IL-6和内皮素-1的分泌，亦可调节其他炎性介质的促炎效应，共同参与斑块的形成与发展。

多项研究结果证实，CHD患者组的hs-CRP高于健康组[5-6]，其中Yip等[6]的研究结果显示，不稳定型心绞痛（unstable angina pectoris，UAP）组的hs-CRP高于稳定心绞痛（stable angina pectoris，SAP）组，这说明hs-CRP水平可能与冠心病的危险程度相关。Roy等[7]的研究认为hs-CRP可作为急性冠脉综合征患者短期内心血管事件再次发生的独立预测因子，因而hs-CRP可作为CHD患者的早期诊断、危险分层、预后判断的一个血清学指标。

白介素（interleukin，IL）是由多种细胞产生的一类细胞因子，在传递信息、激活与调节免疫细胞及炎症反应中发挥重要作用。

2.1 IL-6

IL-6是由活化的单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞等分泌的一种炎性因子，具有多种效能[8]：①IL-6对细胞的生长、分化及某些特殊基因的表达具有调节、诱导作用；②IL-6可调节机体的免疫功能和代谢过程；③IL-6是机体炎症反应和一系列病理生理过程的重要媒介；④IL-6可参与血管内皮细胞损伤、单核细胞内膜下迁移和促凝血性质的改变，并可与其他炎症因子起协调作用。

临床研究证实，CHD患者血清IL-6水平升高[9-10]，其中李东霞等[10]的研究还发现，ACS患者IL-6水平高于SAP患者。有研究认为，IL-6可通过刺激血管平滑肌细胞增生，使斑块增长并向不稳定状态转化[11]。IL-6可能通过如下机制参与AS的形成与发展[12-13]：①IL-6可加速脂质的沉积，促进粥样斑块的形成；②IL-6可诱导单核细胞进入血管内皮下黏附、聚集、停留，加重炎性反应；③IL-6可刺激血管平滑肌细胞和成纤维细胞增生，产生血小板源性生长因子，使血小板数量增加，促进血栓的形成；④IL-6可诱导PAI的产生，促进血管内血栓的形成；⑤IL-6可与肿瘤坏死因子-α（TNF-α）产生协同作用，使相关抗体大量产生，形成的免疫复合物沉积于血管内皮，促进血栓的形成；⑥IL-6可诱导肝细胞产生CRP，促进斑块的形成；⑦IL-6可调节黏附分子及其他细胞因子的表达；⑧IL-6可刺激基质降解蛋白酶的合成，进而促使斑块的破裂。

目前认为，IL-6与CHD的预后关系密切，IL-6浓度升高者的冠心病危险程度、发病后的死亡率均高于正常者[14]。有研究显示[15]，IL-6浓度升高的CHD患者行介入治疗后病死率明显降低，而IL-6正常的患者进行介入治疗前后其病死率并无明显差异。

2.2 IL-8

IL-8是由单核细胞、组织巨噬细胞等分泌的一种细胞因子。IL-8具有广泛的生物学活性，因其不能被血清灭活，故而能在局部发挥持续作用[16]。

临床研究证实，CHD患者体内IL-8水平升高[17]。Kukielka等[18]在动物实验中发现，心肌细胞缺血3-4 h后，可在心肌组织中检测到IL-8 mRNA，且IL-8 mRNA的表达水平与心肌组织的损伤程度成正相关。IL-8参与心肌细胞损失的机制可能为[19]：①IL-8可活化中性粒细胞，并诱导其进入血管内皮下，引起细胞损伤；②IL-8可使细胞内游离Ca2＋浓度增加，诱导细胞变形反应、脱颗粒反应，引起细胞呼吸爆发，使活性氧的产生速度及总量增加，进而引起心肌细胞的损伤；③IL-8可促进其他炎症因子的分泌，如白三烯，使血管通透性增加，血浆蛋白渗出。

有研究提示，UAP、急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）早期患者均有IL-8水平明显升高[20-21]。IL-8水平可作为UAP和早期AMI诊断的一个参考指标，且不同水平的IL-8有助于UAP与AMI的区分[22]，因此IL-8可用于急性冠脉综合征的诊断及危险分层。

2.3 IL-18

IL-18是由巨噬细胞、树突细胞等产生的一种干细胞因子，可参与调节机体免疫反应。IL-18在慢性炎症、自身免疫性疾病和各类癌症及传染病中都会表达[23]。

作为炎性因子的一种，IL-18参与AS的发生、发展。临床研究证实，CHD患者体内IL-18水平升高[24]。目前认为，IL-18可加速动脉斑块的形成，其机制可能为[12]：①IL-18可通过诱导干扰素产生而促进AS的发展。干扰素可阻止胶原蛋白合成，从而促使易损斑块趋于不稳定；②IL-18可增强基质金属蛋白酶的活性，使胶原蛋白降解增多；③IL-18可诱导产生IL-8等炎症因子，协同参与冠心病的发生与发展；④IL-18可使粥样斑块增大及炎性细胞数量增多，加重血管的狭窄。

目前认为，IL-18可作为粥样斑块稳定性的一个独立预测因子。李巧汶等[25]发现，CHD患者体内患者机体内IL-18水平明显高于非CHD患者，而CHD患者中AMI患者又显著高于UAP与SAP患者，UAP患者高于SAP患者。上述结果提示，IL-18水平可能与冠脉病变的程度成正相关。有观点认为，抑制血清中IL-18水平有可能成为稳定粥样斑块的治疗靶点[12]。

TNF是一种多功能细胞因子，可分为TNF-α和TNF-β两种。TNF-α由中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞等产生。TNF-β主要有活化的淋巴细胞产生。两者均具有诱导炎性反应、抗肿瘤、抗感染、调节免疫反应等功能。

临床研究证实，TNF-α参与了CHD的发生，发展[26]。TNF-α是参与CHD形成过程中斑块形成、血管内膜增厚、内皮功能紊乱的重要因素之一[27]。TNF-α参与CHD的机制为[8，27-29]：①TNF-α可诱导血小板黏附、增强白细胞的趋化作用和血管细胞增殖迁移，参与斑块形成；②TNF-α可直接损伤血管内皮细胞，使内皮细胞通透性增高，脂质穿透内膜在管壁沉积，参与动脉粥样硬化斑块形成；③TNF-α可介导MHC抗原的表达和基质沉积等血管炎症反应；④TNF-α通过诱导CRP合成，参与AS；⑤TNF-α可促进原癌基因转录，产生血小板源性生长因子，破坏血凝-抗血凝平衡，促进血栓形成；⑥TNF-α可抑制脂蛋白酶活性，使脂质降解受阻，促进斑块的形成。

关瑜等[28]的研究证实，CHD患者血清中TNF-α浓度升高，且以AMI患者最明显。黄炜等[30]关于炎症因子与冠心病的研究结果显示，CHD患者血清TNF-α浓度显著高于正常人，而CHD患者中AMI患者又显著高于UAP和SAP患者，UAP患者又高于SAP患者。研究结果提示TNF-α水平可能与CHD的严重程度有关。

综上所述，炎症因子参与了CHD的发生、发展。通过研究各炎症因子与CHD的关系，可以对CHD的发病机制有更深入的了解。各炎症因子的定量测量有助于对患者的病情进行更好地了解和评估，继而指导下一步的治疗。大量临床研究发现，他汀类、血管紧张素转换酶抑制剂、抗血小板制剂、钙离子通道阻滞剂等药物及含有n-3脂肪酸的饮食补充剂有一定的抗炎作用，有助于改善CHD患者的预后，但如何研发出特效的抗炎药物作用于CHD的治疗及如何找到合适的靶点干预炎症因子的致炎以及促进斑块过程等有关问题还值得进一步探讨。

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Research progress of the relationship between inflammatory factor and coronary heart disease

SUN Yu-fei1GUO Da-lin2▲
1.Shanxi Medical University,Taiyuan030001,China;2.Ward 11 in Department of Cardiology,Shanxi Cardiovascular Disease Hospital,Taiyuan030001,China

[Abstract]The main pathological basis of coronary heart disease(CHD)is atherosclerosis of coronary artery.Local or systemic inflammatory response plays an important role in the occurrence and development of AS and its complications. Exploration of the relationship between inflammatory factors setting as inflammatory response index and CHD is of great significance in early diagnosis,treatment,and prognosis judgment of CHD.

[Key words]Coronary heart disease;Inflammatory factor;High-sensitivity C-reactive protein;Interleukin;Tumor necrosis factor

[中图分类号]R541.4

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2017）01（a）-0012-04

（收稿日期：2016-11-03本文编辑：许俊琴）

[作者简介]孙宇飞（1990-），男，山西太原人，2014级在读硕士研究生，主要研究方向：冠心病的治疗

▲通讯作者：郭大璘（1963-），男，山西太原人，硕士，科主任，主要研究方向：先天性心脏病的防治及冠心病的治疗