骆川
广东省吴川市人民医院急诊科，广东吴川524500

[摘要]目的研究拉莫三嗪辅助小剂量丙戊酸治疗癫痫的可行性。方法将我院2015年3月～2016年3月收治的62例癫痫患者随机分为观察组和对照组各，31例。对照组患者给予小剂量丙戊酸静脉注射治疗，观察组患者在此基础上加用拉莫三嗪口服治疗。比较两组患者的治疗效果，治疗前后癫痫发作及不良反应发生情况，分析观察组患者丙戊酸与拉莫三嗪血药浓度的相关性。结果观察组患者治疗总有效率93.55%，显著高于对照组的74.19%（P＜0.05）；两组患者治疗后的癫痫发作次数、持续时间、痫样放电及累及导联数均较治疗前显著下降（P＜0.01），且治疗后观察组患者的癫痫发作次数、持续时间、痫样放电及累及导联数显著低于对照组（P＜0.01）；观察组患者丙戊酸和拉莫三嗪血药浓度成正相关（r=0.952，P＜0.05）；两组患者的不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。结论拉莫三嗪辅助小剂量丙戊酸可有效控制癫痫发作，提高治疗效果，安全性较高。

[关键词]拉莫三嗪；丙戊酸；癫痫

癫痫是由多种病因联合作用引起大脑神经元突发性同步异常放电，导致大脑功能短暂性障碍的综合征[1]。随着医疗技术的进步，手术治疗、生酮饮食、电刺激等多种治疗方法得以应用，但效果不甚理想，药物治疗仍是临床上对于癫痫的首选治疗方法[2]。丙戊酸是较常用的广谱抗癫痫药，具有应用范围广、疗效确切、耐受性好等特点，但有部分患者应用后无明显改善；拉莫三嗪是新型的广谱抗癫痫药，其效果与丙戊酸相当，安全性较高，但单独应用有效血药浓度持续时间短，药效不持久[3-4]。本研究旨在探讨拉莫三嗪辅助小剂量丙戊酸治疗癫痫的可行性，现报道如下。

1.1 一般资料

将我院2015年3月～2016年3月收治的62例癫痫患者随机分为观察组和对照组，各31例。纳入标准：①患者临床表现均符合国际抗癫痫联盟关于新诊断癫痫及癫痫综合征的诊断标准[5]，且经过脑电图、头颅CT、MRI检查确诊；②患者临床资料完整，治疗前8周内发作≥1次/周；③入院前未服用过抗癫痫药物治疗；④患者及家属均签署知情同意书并能服从治疗方案。排除标准：①中毒、代谢紊乱等引起的假性癫痫；②颅脑手术史、苯二氮卓或巴比妥类药物使用史、酒精依赖者；③合并感染、肿瘤等恶性疾病者；④严重心血管、呼吸、消化、免疫功能障碍及中枢神经系统、精神疾病者。观察组患者男19例，女12例；年龄53～76岁，平均（61.3±5.7）岁；病程2～17个月，平均（4.2± 1.3）个月；发作类型：强直性发作6例，复杂部分发作5例，单纯性部分发作11例，阵挛发作4例，强直阵挛发作3例，Lennox综合征2例。对照组患者男17例，女14例；年龄55～73岁，平均（62.2±5.1）岁；病程3～17个月，平均（4.4±1.6）个月；发作类型：强直性发作5例，复杂部分发作7例，单纯性部分发作9例，阵挛发作5例，强直阵挛发作4例，Lennox综合征1例。两组患者的一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组患者均给予脑保护、预防脑卒中、纠正脑水肿及营养支持治疗。对照组患者在此基础上应用小剂量丙戊酸治疗，具体方法为将丙戊酸钠注射剂（成都诺迪康生物制药有限公司，国药准字H20084540）20～30 mg/（kg·d）加入生理盐水稀释后静脉注射，根据患者的临床发病情况调整剂量或停药；观察组患者在对照组基础上加用拉莫三嗪（三金集团湖南三金制药有限公司，国药准字H20050596）递增疗法口服治疗，以2周为1个周期，第1个周期药量：12.5 mg/次，1次/d；第2个周期药量：25 mg/次，1次/d；第3个周期：25 mg/次，2次/d；第4个周期：25 mg/次，3次/d。所有患者治疗时间均为8周。

1.3 临床疗效评价标准

1.3.1 临床疗效评价标准根据患者接受治疗后12周癫痫发作情况将疗效分为完全控制：患者无先兆症状及癫痫发作；显效：患者有癫痫发作，发作前有先兆症状，发作频率下降≥75%；有效：患者有癫痫发作，发作前有先兆症状，发作频率下降50%～74%；无效：患者有癫痫发作，无先兆症状，发作频率下降＜50%[6]。总有效=完全控制+显效。

1.3.2 癫痫发作情况比较两组患者治疗前后癫痫发作次数、持续时间、痫样放电及累及导联数变化情况。1.3.3血药浓度相关性观察组患者接受治疗6周后空腹静脉采血，应用Waters系列液相色谱仪检测患者丙戊酸及拉莫三嗪血药浓度。

1.3.4 不良反应发生情况记录两组患者头晕、嗜睡、皮疹、胃肠道反应、肝功能异常及视力模糊等不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

采用统计学软件SPSS 18.0分析数据，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用两样本独立t检验，组内比较采用配对t检验，计数资料以率表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1 两组患者临床效果的比较

观察组患者治疗总有效率93.55%，显著高于对照组的74.19%（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者临床效果的比较（n）

2.2 两组患者治疗前后癫痫发作情况的比较

两组患者治疗后癫痫发作次数、持续时间、痫样放电及累及导联数均较治疗前显著下降（P＜0.01），且治疗后观察组患者的癫痫发作次数、持续时间、痫样放电及累及导联数显著低于对照组（P＜0.01）（表2）。

表2 两组患者治疗前后癫痫发作情况的比较（±s）

 

t1、P1值为两组治疗后比较

2.3 观察组患者血药浓度相关性分析

将丙戊酸钠血药浓度作为因变量，拉莫三嗪血药浓度作为自变量，通过相关性分析得出两者血药浓度成正相关（r=0.952，P＜0.05）。

2.4 两组患者不良反应发生率的比较

观察组患者不良反应发生率12.90%，对照组为9.68%，两组差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

表3 两组患者不良反应发生率的比较（n）

癫痫是神经内科常见的反复性发作的慢性疾病，其发病原因是大脑神经元高度同步异常放电导致暂时性中枢神经系统功能障碍，患者语言、行为及感觉神经不受控制[7]。目前虽然有许多新的抗癫痫治疗方法，但治疗效果均不甚理想，且不良反应多，故而临床上仍倾向于以药物疗法为主[8]。有研究表明，70%的患者可经药物治疗得到缓解，因此探讨更加合理的用药方案具有极高的临床价值。

丙戊酸是常用的广谱抗癫痫药物，静脉注射后直接分布于细胞外液，快速起效，其主要作用于钙离子和钠离子通道，阻滞相关离子内流，同时抑制患者体内糖苷化过程，提高γ-氨基丁酸（GABA）的浓度，增强其对突触后的抑制作用，从而控制神经元持续发放作用[9-11]。由于丙戊酸能竞争性结合白蛋白，形成胆固醇代谢性竞争物，胆固醇转化水平及胆酸排除受到抑制，而其增强GABA的抑制性作用也可降低能量消耗，减少脂肪酸β氧化，故提倡采用小剂量丙戊酸治疗以避免患者血脂出现异常[12-14]。拉莫三嗪为电压依赖性的钠离子高通道阻滞剂，可减少到神经元的异常放电，还能有效抑制谷氨酸、天门冬氨酸的释放及其诱发的动作电位的爆发，降低兴奋性神经递质活性，从而控制癫痫发作[15]。有研究认为，拉莫三嗪的疗效与传统单药相当，但其药效不持久。本研究结果表明两药联合应用时血药浓度成正相关，这可能是由于丙戊酸竞争性抑制拉莫三嗪与葡萄糖醛酸的结合，降低了其血浆清除率，增加了半衰期，治疗效果得到延续。本研究结果还显示，观察组患者治疗总有效率93.55%，显著高于对照组（74.19%）（P＜0.05），两组患者治疗后癫痫发作次数、持续时间、痫样放电及累及导联数均较治疗前显著下降（P＜0.01），且治疗后观察组患者癫痫发作次数、持续时间、痫样放电及累及导联数显著低于对照组（P＜0.01），这说明两药合用可增加药代动力学作用，同时还可充分发挥协同作用，共同作用于脑内抑制性系统，取得较好效果。此外由于拉莫三嗪起始剂量较低、加量缓慢且低剂量维持给药，故观察组患者不良反应发生率无显著提高。

综上所述，拉莫三嗪辅助小剂量丙戊酸可有效控制癫痫发作，提高治疗效果，安全性较高，值得临床推广应用。

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Clinical practice and evaluation of Lamotrigine combined with low-dose Valproic Acid treating epilepsy

LUO Chuan
Department of Emergency,People′s Hospital of Wuchuan City in Guangdong Province,Wuchuan524500,China

[Abstract]Objective To research the feasibility of Lamotrigine combined with low-dose Valproic Acid treating epilepsy. Methods A total of 62 patients with epilepsy who were treated in our hospital from March 2015 to March 2016 were enrolled in and randomly divided into observation group and control group,with 31 patients in each group.The observation group was treated with Lamotrigine combined with Valproic Acid,while the control group was treated with Valproic Acid.The clinical effect,epilepsy seizure and incidence of adverse reaction of patients between two groups were compared.The correlation of blood concentration of Lamotrigine and Valproic Acid in observation group were analyzed. Results The total effective rate of observation group(93.55%)was significantly higher than that of control group(74.19%) (P＜0.05).The number of seizures,duration time,epileptic discharge and the number of lead involved of the two groups were all significantly lower after treatment(P＜0.01)and the related indicators in observation group were all significantly lower than those in control group(P＜0.01).The correlations of blood concentration between Lamotrigine and Valproic Acid in observation group was positive(r=0.952,P＜0.05).There was no statistical difference of incience rate of adverse reaction between two groups(P＞0.05).Conclusion Lamotrigine combined with Valproic Acid can control seizure and significantly improve the clinical effect treating epilepsy.

[Key words]Lamotrigine;Valproic acid;Epilepsy

[中图分类号]R742.1

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2017）03（a）-0070-03

(收稿日期：2016-12-23本文编辑：许俊琴）