温东瑜1熊小琴1辛玉宏2

1.广东省江门市人民医院妇科，广东江门 529000；2.广东省江门市人民医院外科，广东江门 529000

[摘要]目的探讨血清糖链多肽抗原125（CA125）、人附睾分泌蛋白4（HE4）在子宫内膜癌（EC）中的应用价值。方法选取2015年1月～2016年9月我院收治的52例EC患者作为Ⅰ组，选取同期的53例子宫内膜息肉患者作为Ⅱ组，选取同期的54例健康体检者为Ⅲ组，分别检测三组的血清CA125和HE4水平，比较各组间的差异以及EC患者不同分期之间的差异，同时分析其在EC诊断中的价值。结果Ⅰ组的CA125、HE4水平显著高于Ⅱ组和Ⅲ组，差异有统计学意义（P＜0.05）。Ⅱ组的 HE4水平高于Ⅲ组，差异有统计学意义（P＜0.05）。Ⅱ组和Ⅲ组的CA125水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。Ⅰ组Ⅰ期的CA125水平与Ⅱ组和Ⅲ组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。Ⅰ组Ⅰ期的HE4水平高于Ⅱ组和Ⅲ组，差异有统计学意义（P＜0.05）。在不同病理组织学分级、FIGO分期和Ⅲ期淋巴结是否转移的比较中，随着肿瘤恶性程度的升高，CA125、HE4水平呈递增趋势，差异有统计学意义（P＜0.05）。在Ⅰ期肌层浸润程度中，仅有HE4水平比较差异有统计学意义（P＜0.05）。CA125、HE4与EC成正相关，相关系数为0.44、0.69，HE4更密切。以CA125＞35 U/ml、HE4＞104 pmol/L为临界值，CA125的灵敏度和特异度为59.6%、84.1%，HE4为46.2%、99.1%；约登指数分别为0.44、0.45。采用ROC曲线分析HE4，结果显示，HE4在74 pmol/L时曲线下面积最大，灵敏度和特异度为78.8%、88.8%，约登指数为0.68。将两项指标联合检测诊断EC，并不能显著提高诊断准确性。结论血清CA125和HE4均可作为EC检测的标志物，对预测肿瘤恶性程度有一定意义，其中HE4的诊断准确率及预测价值更高，尤其在肿瘤早期。

[关键词]糖链多肽抗原125；人附睾分泌蛋白4；子宫内膜癌

子宫内膜癌（endometrial carcinoma，EC）是女性生殖道常见恶性肿瘤，目前无理想的肿瘤标志物。研究表明，血清糖链多肽抗原125（CA125）与晚期EC有相关性，但对早期EC存在局限性，灵敏度及特异度不高。近期新发现的标志物人附睾分泌蛋白 4（HE4）在卵巢癌诊断和监测方面有重要价值，但其在EC中的应用尚未明确。本研究分别检测EC、子宫内膜息肉和健康者的CA125和HE4水平，评价两个指标在EC中的应用价值，现报道如下。

1.1 一般资料

选取 2015年 1月～2016年 9月我院收治的52例 EC患者作为Ⅰ组，均为内膜样腺癌，由同一病理医师判断其病理组织学分级，采用国际妇产联盟（FIGO，2009年）分期标准，根据影像学检查及术后病理判断FIGO分期。入选标准：首发病例，未应用激素，未放化疗，无内分泌疾病及肿瘤病史，非月经期。Ⅰ组的年龄为（52.06±10.50）岁。选取同期的53例子宫内膜息肉患者作为Ⅱ组，年龄为（48.77±6.24）岁。选取同期的54例健康体检者为Ⅲ组，年龄为（49.46±8.85）岁。为了解CA125、HE4在早期EC中的差异，依据FIGO分期将Ⅰ组Ⅰ期单独分组，其年龄为（50.62±8.28）岁。三组的年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 检测方法

所有受检者空腹采血后立即送检，仪器为COBAS自动生化分析仪，CA125采用微粒酶免疫检测法，试剂购自美国雅培公司，正常值为0～35 U/ml；HE4采用酶联免疫吸附法，试剂购自瑞典康乃格公司，正常值为0～104 pmol/L。

1.3 统计学方法

采用SPSS 13.0统计学软件对数据进行分析，计量资料采用t检验，组间比较采用非参数检验，相关分析采用Spearman分析，采用受试者工作特征曲线（ROC）分析灵敏度和特异度，计算曲线下面积，以约登指数最大时为最佳诊断临界值，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1 三组CA125、HE4水平的比较

Ⅰ组的CA125、HE4水平显著高于Ⅱ组和Ⅲ组，差异有统计学意义（P＜0.05）。Ⅱ组的HE4水平高于Ⅲ组，差异有统计学意义 （P＜0.05）。Ⅱ组和Ⅲ组的CA125水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。Ⅰ组Ⅰ期的CA125水平与Ⅱ组和Ⅲ组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。Ⅰ组Ⅰ期的HE4水平高于Ⅱ组和Ⅲ组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 三组CA125、HE4水平的比较（）

 

与Ⅰ组比较，*P＜0.05；与Ⅰ组Ⅰ期比较，#P＜0.05；与Ⅲ组比较，△P＜0.05

2.2 不同临床病理特征CA125、HE4水平的比较

在不同病理组织学分级、FIGO分期和Ⅲ期淋巴结是否转移的比较中，随着肿瘤恶性程度的升高，CA125、HE4水平呈递增趋势，差异有统计学意义（P＜0.05）。在Ⅰ期肌层浸润程度中，仅有HE4水平比较差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 不同临床病理特征CA125、HE4水平的比较（）

2.3 CA125、HE4与EC的相关性分析

将CA125、HE4与EC做相关性分析，其相关系数rCA125=0.44，rHE4=0.69（P＜0.05）。CA125、HE4与EC成正相关，HE4相关关系更密切。

2.4 CA125、HE4诊断EC的ROC曲线分析

以CA125＞35 U/ml、HE4＞104 pmol/L为临界值，CA125的灵敏度和特异度为59.6%、84.1%，HE4为46.2%、99.1%；约登指数分别为0.44、0.45。采用ROC曲线分析HE4，结果显示，HE4在74 pmol/L时曲线下面积最大，灵敏度和特异度为78.8%、88.8%，约登指数为0.68。将两项指标联合检测诊断EC，并不能显著提高诊断准确性（图1）。

 

图1 血清CA125、HE4诊断EC的ROC曲线

EC是女性生殖道常见的恶性肿瘤之一，占20%～30%[1]，其中90%为内膜样腺癌，早期诊断可提高手术成功率及生存率。有研究显示，Ⅰ期5年生存率为95.2%，Ⅲ期为65%，Ⅳ期仅为23%[2]。目前诊断本病的方法（如B超、诊断性刮宫等）的准确率较低，宫腔镜下刮宫虽可提高准确率，但增加手术创伤。目前最常用的肿瘤标志物为CA125，其分布于子宫内膜、胸膜及腹膜等部位[3]，由上皮细胞组织变性转化而来，与EC有一定关系，但对早期EC的诊断价值不大。有研究显示，Ⅰ期EC仅有小部分升高[4]。CA125升高多见于EC发生宫外转移时，尤其当肿瘤侵犯淋巴系统或多处转移时，肿瘤组织释放的CA125失去子宫限制而进入血液，此时CA125可明显升高[5]。Suh等[6]的研究显示，术前CA125升高是EC淋巴结受累的高危因素，CA125的监测也是诊断EC复发的有效指标之一，但CA125受多因素影响，如卵巢肿瘤、盆腔炎等均可使其升高，因此，CA125的准确率并不高。HE4最早在人附睾上皮细胞中被发现[7]，主要分布于生殖道和近端气管上皮中，尤其是在卵巢组织中，在其他部位如肝脏、肠胃道等器官中不表达[8]。目前对其在肿瘤中的表达及机制尚未清楚，有学者认为HE4是核心表位蛋白2基因的产物，在乳酸蛋白结构域中有一个抑制性的环状结构，可插入到蛋白酶活性结构区而达到抑制蛋白酶的作用[9]。也有学者认为其主要发挥免疫调节和促进生殖细胞成熟的作用[10]。有研究显示，HE4在肺腺癌和间皮癌中较为少见，但在EC和卵巢癌中分布较广[11]。作为一种新的肿瘤标志物，HE4在卵巢癌早期诊断和疾病监测上具有重要价值[12]，其在EC中的应用也逐渐引起重视，但目前仍缺少大样本临床试验证实其诊断临界值。

本研究结果显示，Ⅰ组的CA125、HE4水平显著高于Ⅱ组和Ⅲ组，这与多数研究结论相同；CA125水平在Ⅱ组和Ⅲ组间无显著差异，而HE4有差异，Ⅱ组要高于Ⅲ组，这可能与子宫内膜息肉为慢性炎症改变导致有关，而炎症与肿瘤在生物学行为有相似之处，内膜的反复炎症刺激，不仅导致息肉形成，也促进了HE4的分泌。将Ⅰ组Ⅰ期患者分别与Ⅱ组和Ⅲ组比较，结果显示，CA125水平并无差异，而HE4仍有差异，提示CA125早期EC的诊断准确率较低，而HE4具有优势。在不同病理学分级和FIGO分期的比较中，CA125和HE4随着肿瘤恶性程度的增加而升高，G3级和Ⅲ～Ⅳ期患者的CA125和HE4水平比G1～G2级和Ⅰ～Ⅱ期显著升高，在Ⅲ期淋巴结转移中，有转移者更高，提示CA125和HE4不仅可作为诊断EC的指标，还可作为评估肿瘤恶性程度的预测因子、手术清扫范围的参考和术后随访指标，这与杨胜晗等[13]的研究结果相同。在Ⅰ期肌层浸润的比较中，HE4有差异，但CA125并无差异，可能与病例数少有关，同时也提示CA125在早期诊断中不如HE4。相关性分析显示，CA125、HE4与EC均成正相关，其中HE4更密切。有学者对78例 EC患者进行研究，结果显示，HE4的ROC曲线下面积＞CA125，且当HE4取临界值78 pmol/L时，诊断准确率最高[14]。Minar等[15]通过类似研究得出HE4在76.5 pmol/L时的效果最好。陈安霞等[16]得出的最佳临界值为74 pmol/L。本研究结果显示，无论CA125选择哪个临界值，其约登指数均较低，可信程度不高，而HE4取74 pmol/L时，其灵敏度和特异度较高，约登指数为0.68，可信度较高。如将两项指标联合检测用来诊断EC，并不能增加其准确性。目前HE4参考值主要借鉴国外，有报道显示不同种族的HE4亦不同[17]，故仍需通过临床试验来制订更准确的参考值区间。

综上所述，CA125和HE4均可作为EC的检测标志物，对预测肿瘤恶性程度有一定意义。虽然CA125在早期诊断不理想，但目前仍为EC的重要指标。HE4作为一种新的标志物，相对于CA125能提高EC诊断的准确性，尤其在早期诊断及预测肿瘤恶性程度上具有更高的价值，值得临床推广应用。

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Application value of serum carbohydrate antigen-125 and human epididymis secretory protein 4 detection in endometrial carcinoma

WEN Dong-yu1XIONG Xiao-qin1XIN Yu-hong2
1.Department of Gynaecology,People′s Hospital of Jiangmen City in Guangdong Province,Jiangmen 529000,China; 2.Department of Surgery,People′s Hospital of Jiangmen City in Guangdong Province,Jiangmen 529000,China

[Abstract]ObjectiveTo explore the application value of serum carbohydrate antigen-125 (CA-125)and human epididymis secretory protein 4 (HE4)detection in endometrial carcinoma (EC).Methods52 cases of EC in our hospital from January 2015 to September 2016 were selected as groupⅠ,and 53 patients with endometrial polyps in the same period were selected as groupⅡ,and 54 healthy persons in the same period were selected as groupⅢ.The levels of serum CA125 and HE4 were detected in three groups respectively.The difference in the each group and the difference in the different stages of EC were compared.The value of EC in the diagnosis of the patients was analyzed.ResultsThe level of CA125 and HE4 in groupⅠ was higher than that in groupⅡ and groupⅢ,with significant difference (P＜0.05).The level of HE4 in groupⅡ was higher than that in groupⅢ,with significant difference (P＜0.05).There was no significant difference in the level of CA125 between groupⅡ and groupⅢ (P＞0.05).There was no significant difference in the level of CA125 between stageⅠof groupⅠand groupⅡ,groupⅢ(P＞0.05).The level of HE4 in stageⅠof groupⅠ was higher than that in groupⅡ and groupⅢ,with significant difference (P＜0.05).In the comparison of different pathological grading,FIGO staging and whether to transfer of lymph node metastasis in stageⅢ,with the increase of malignancy,CA125 and HE4 levels increased,the difference was statistically significant(P＜0.05).In the myometrial invasion in stageⅠ,only the level of HE4 was statistically significant(P＜0.05).CA125,HE4 and EC were positively correlated,the correlation coefficient was 0.44,0.69,HE4 was more closely.With CA125＞35 U/ml and HE4＞74 pmol/L as the diagnostic critical value,the sensitivity and specificity of CA125 were 59.6%,84.1%,46.2%for HE4,99.1%.Youden index were 0.44,0.45 respectively.The results using ROC curve analysis HE4 showed that the maximum area under the curve of HE4 was 74 pmol/L,the sensitivity and specificity was 78.8%,88.8%respectively,Youden index was 0.68.The combined detection of two indexes in the diagnosis of EC could not significantly improve the diagnostic accuracy.ConclusionCA125 and HE4 can be used as detection markers for EC,which have certainly significance in predicting the degree of malignancy,and HE4 is better in diagnostic accuracy and predictive value,especially in the early stage.

[Key words]Carbohydrate antigen-125;Human epididymis secretory protein 4;Endometrial carcinoma

[中图分类号]R737.33

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2017）01（b）-0057-04

（收稿日期：2016-11-23 本文编辑：祁海文）

[作者简介]温东瑜（1983-），女，本科，主治医师，研究方向：妇科肿瘤