魏文嵩

南昌市第三医院乳腺三科，江西南昌 330009

[摘要]目的探讨表柔比星联合紫杉醇脂质体的新辅助化疗方法治疗三阴性乳腺癌的临床效果。方法选取2015年6月～2016年6月我院收治的80例三阴性乳腺癌患者作为研究对象，随机分为观察组和对照组，各40例。对照组单独给予表柔比星新辅助化疗，观察组采用紫杉醇脂质体、表柔比星联合新辅助化疗。比较两组治疗前后的肿瘤直径、乳腺癌易感基因（BRCA1）水平、叉头框蛋白A1（FOXA1）水平、临床疗效及治疗过程中的不良反应发生率。结果观察组的总有效率为82.50%，显著高于对照组的70.00%，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗后的肿瘤直径、BRCA1和FOXA1水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组治疗后的肿瘤直径、BRCA1和FOXA1水平显著优于对照组治疗后，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论采用紫杉醇脂质体、表柔比星联合新辅助化疗治疗三阴性乳腺癌安全可靠，不增加不良反应，患者的耐受性较好，具有较高的临床应用价值。

[关键词]三阴性乳腺癌；表柔比星；紫杉醇脂质体；新辅助化疗；临床疗效

乳腺癌是威胁女性健康的一种恶性病变，发病率较高，且死亡率高达50%。近年来，乳腺癌发病率持续上升，已经引起临床的广泛关注[1]。三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是一种特殊的乳腺癌类型，孕激素受体、人表皮生长因子受体、雌激素受体检测结果均为阴性[2]。目前，临床无明确的内分泌治疗、靶向治疗靶点，所以TNBC患者的预后较差[3]。对乳腺异常症状应提高警惕，早发现、早治疗是临床防止乳腺癌的主要治疗原则，TNBC对化疗较为敏感，合理的化疗方案是临床治疗TNBC的主要治疗方法。新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NCT）是适用于中期肿瘤患者的全身化疗方法，旨在缩小肿瘤面积，为手术做好准备，主要化疗药物有紫杉类、蒽环类[4]。本研究旨在探讨紫杉醇脂质体、表柔比星联合NCT治疗TNBC的效果，现报道如下。

1.1 一般资料

选取我院2015年6月～2016年 6月收治的80例TNBC患者作为研究对象，年龄为26～68岁，平均（40.6±1.2）岁；肿瘤直径为2.8～7.8 cm，BMI指数为21.6～24.8 kg/m2；临床分期：Ⅱ期52例，Ⅲ期28例。将入选患者随机分为对照组与观察组，各40例。两组的年龄、职业、文化等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 两组一般资料的比较

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①均符合WHO关于TNBC的诊断标准；②经X线检查、CT检查、组织病理检查结合患者的临床症状明确诊断，孕激素受体、人表皮生长因子受体、雌激素受体检测结果均为阴性；③年龄为26～68岁；④在告知患者观察目的后均签署知情同意书。1.2.2排除标准 ①对化疗药物过敏患者；②预测生存期低于3个月的患者；③精神疾病、凝血功能疾病、其他恶性肿瘤患者；④严重脏器功能不全患者；⑤哺乳期女性，孕产妇；⑥近期已接受影响观察结果治疗的患者。

1.3 治疗方法

所有患者在NCT治疗前均给予盐酸格拉司琼注射液 （南通精华制药股份有限公司，国药准字号H10980235，剂型：注射剂）3 mg，在40 ml 5%葡萄糖注射液中稀释后于10～15 min内静脉滴注用于止吐；地塞米松片 （广西万德药业有限公司，国药准字号H20113234，剂型：原料药）0.75～3.00 mg/次，2～4次/d，进行抗过敏治疗。对照组给予表柔比星（浙江海正药业股份有限公司，国药准字号H20041211，剂型：注射剂）60 mg/m2，缓慢静脉滴注，1次/周，3周为1个疗程，治疗4个疗程。观察组在对照组的基础上给予注射用紫杉醇脂质体（南京绿叶制药有限公司国药准字号H20030357，规格：30 mg）135～175 mg/m2，在3 h内静脉滴注完毕，1次/周，共12次。化疗期间积极给予护胃、止吐、保肝及营养支持等对症治疗措施，密切关注患者的临床症状变化情况并积极处理并发症。

将80例患者的TNBC切除样本加入10%甲醛溶液固定，脱水后采用石蜡包埋制片，切口的厚度约3.5 μm，对治疗前后患者的乳腺癌易感基因（BRCA1）、叉头框蛋白A1（FOXA1）水平采用免疫组化EnVision法进行检测。FOXA1多克隆抗体与BRCA1抗体均购自上海瑞生生物制品有限公司，FOXA1多克隆抗体浓度为1∶200，BRCA1抗体浓度为1∶50。

1.4 观察指标

观察两组的治疗总有效率、治疗期间不良反应发生率以及治疗前后的肿瘤直径、BRCA1水平、FOXA1水平。

1.5 疗效评价标准

疗效评定采用WHO实体瘤疗效评价标准，具体如下。完全缓解：肿瘤完全消失或超声检查显示肿瘤面积缩小＞75%；部分缓解：超声检查显示30%≤肿瘤缩小≤75%；病情稳定：肿瘤缩小＜30%；进展：肿瘤面积未缩小或面积增大≥20%。总有效率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。不良反应主要包括骨髓抑制、脱发、肝功能损伤、胃肠道反应、心肌损伤等。

1.6 统计学处理

采用SPSS 18.00统计学软件对数据进行处理，计量资料以表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1 两组总有效率的比较

观察组的总有效率为82.50%，显著高于对照组的70.00%，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组总有效率的比较（n）

2.2 两组不良反应发生率的比较

观察组有15例出现不良反应（37.50%），对照组有17例出现不良反应（42.50%）。两组的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

表3 两组不良反应发生率的比较[n（%）]

2.3 两组肿瘤直径、BRCA1水平及FOXA1水平的比较

两组治疗前的肿瘤直径、BRCA1和FOXA1水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗后的肿瘤直径、BRCA1和FOXA1水平均低于治疗前；观察组治疗后的肿瘤直径、BRCA1和FOXA1水平显著优于对照组治疗后，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

表4 两组治疗前后肿瘤直径、BRCA1水平、FOXA1水平的比较（）

3.1 TNBC现状

TNBC的发病率约占所有乳腺癌患者的15%，患者的发病年龄集中在年轻人群[5]。实验室检查孕激素受体、人表皮生长因子受体、雌激素受体均为阴性[6-7]。TNBC患者以导管癌为主要生物学特征，3年内病灶转移率较高，容易向骨髓、脑部转移，增加了死亡的风险性。本病主要与遗传因素、绝经期过多服用雌激素、高脂肪饮食、放射性损伤等因素有关，患者主要有乳腺肿块、乳房疼痛、乳头溢乳以及乳房皮肤、轮廓、乳头、乳晕改变等表现，具有肿瘤直径大、侵袭性强、分化程度低、复发率高、病灶转移概率大的特点，预后较差，威胁患者的生命安全，已经引起了临床的广泛关注[8]。由于TNBC没有明确的内分泌治疗靶点、抗人表皮生长因子受体靶点，因此治疗难度较大，临床暂无统一标准治疗方案[9]。早期有效的治疗方案关系着患者的预后情况。

3.2 NCT化疗方案及疗效

外科手术、放射疗法、生物治疗、化学药物治疗是临床治疗TNBC的常用方法，手术切除是临床治疗TNBC的主要方法，但是部分中晚期患者达不到手术要求，只能通过NCT化疗方案术前化疗控制肿瘤细胞，缩小肿瘤面积，降低癌症分期，进而使患者可以达到手术标准，提高对肿瘤病灶的切除率，使患者能够获得保留乳房的机会，提高生存质量，延长生存期[10]。NCT化疗是TNBC比较敏感的治疗方式，高效、合理的化疗方案是影响化疗效果的关键。通过临床长期研究发现，表柔比星、紫杉醇脂质体联合化疗在TNBC的治疗中取得了较为满意的治疗效果[11-12]。表柔比星是阿霉素的主体异构体，疗效优于阿霉素，属于细胞毒性攻击性药物，具有高效抗肿瘤作用，且对心脏损伤性小，疗效安全，对化疗有增敏作用，临床主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、肺癌等疾病[13]。静脉用药后其直接进入DNA核碱对，阻断肿瘤DNA的转录过程，同时阻断mDNA的合成途径，使肿瘤细胞失去活性，起到杀灭肿瘤的作用。此外，表柔比星在体内的清除率高，残留毒性小，降低了骨髓抑制、肝肾损伤等不良反应发生率。紫杉醇主要通过提取太平洋紫杉的有效成分进行人工合成。紫杉醇脂质体通过胆固醇、磷脂双层分子包裹，提高了组织相容性和药物的稳定性，对细胞的亲和性强，静脉滴注后不会引起免疫反应；对肿瘤细胞有强效的抑制作用，且毒性低，提高了用药的安全性[14]。通过特异性与细胞蛋白结合，阻断细胞G期和M期，裂解细胞骨架蛋白，从而阻断肿瘤细胞的增值，使肿瘤细胞逐渐凋亡[15]。紫杉醇脂质体在临床使用时避免了与聚氧乙烯蓖麻油联合使用，保证了其水溶性，在体内的溶解速度快，药物浓度高[16]，其与表柔比星联合使用增强了化疗效果，且不增加不良反应，疗效安全可靠。本研究结果显示，观察组的疗效优于对照组，不良反应差异较小。患者对紫杉醇脂质体的不良反应主要表现为胃肠道反应（恶心、呕吐、食欲下降）、脱发等，骨髓抑制、肝功能损伤症状较少，能够提高患者对化疗的耐受性。FOXA1是乳腺癌的一个主要致病因，其是维持细胞生长环境稳定的代蛋白，对细胞的代谢、分化、生殖等具有调控作用。FOXA1突变会加速肿瘤细胞分化，加速病情发展，因此，FOXA1蛋白质阳性水平越高提示患者病情越严重，可作为早期病情评估的重要指标[12]。本研究中，化疗后两组患者的FOXA1表达水平明显降低，提示病情有所控制，肿瘤细胞的恶性程度有所降低。BRCA1基因具有抑癌作用，能够对细胞有丝分裂起到控制作用，可参与基因重组，维持基因完整。一旦BRCA1发生基因突变，就会导致蛋白质异常，引发乳腺癌。本研究中，观察组治疗后的BRCA1棕黄色细胞数所占比例明显低于对照组，提示患者的抑癌功能有所恢复，观察组的化疗效果明显优于对照组。NCT将化疗周期控制在4个疗程，使化疗药物达到累加剂量而发挥预期治疗效果，且在安全期内大大降低了患者的不良反应，提高了患者的耐受性，减轻了患者的痛苦。在化疗过程中要密切关注患者的症状变化情况，做好对症处理措施，积极防治并发症，同期给予患者心理疏导、对症处理等措施，这可以优化治疗效果，增加患者的康复信心，稳定患者病情。

综上所述，紫杉醇脂质体、表柔比星联合NCT治疗TNBC患者的效果优于单独表柔比星NCT治疗，且患者的BRCA1和FOXA1水平明显降低，肿瘤直径明显缩小，显示联合化疗方案的疗效更突出。此外，治疗后出现骨髓抑制的情况较少，患者的不良反应轻，耐受性好，提高了TNBC患者的病情完全缓解率，有效地控制了癌细胞扩散，降低了癌细胞分化程度，这有利于帮助患者尽早进行手术，改善预后，疗效值得肯定。由于本次实验的比例范围较为局限，随访时间较短，研究结果还缺乏广泛数据的支持，需扩大样本以提高本次结论的准确性。

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Effects of the neoadjuvant chemotherapy of the combination application of Epirubicin and Lipid Paclitaxel in the treatment of triple negative breast cancer

WEI Wen-song
Department of the Third Galactophore,the Third Hospital of Nanchang City,Jiangxi Province,Nanchang 330009,China

[Abstract]ObjectiveTo explore the clinical efficacy of the neoadjuvant chemotherapy of the combination application of Epirubicin and Lipid Paclitaxel in the treatment of triple negative breast cancer (TNBC).Methods80 patients with TNBC in our hospital from June 2015 to June 2016 were selected and randomly divided into the observation group and the control group,40 cases in each group.The control group was given simple neoadjuvant chemotherapy of Epirubicin. The observation group was given neoadjuvant chemotherapy of the combination application of Epirubicin and Lipid Paclitaxel.The tumor diameter,breast cancer susceptibility gene(BRCA1)level,fork-box protein A1(FOXA1)level before and after treatment and clinical efficacy,the incidence rate of adverse reaction were compared between the two groups.ResultsThe total effective rate of the observation group was 82.50%,which was higher than 70.00%of the control group,with significant difference (P＜0.05).There was no significant difference in the incidence rate of adverse reaction between the two groups(P＞0.05).The tumor diameter,the level of BRCA1 and FOXA1 after treatment in the two group was lower than that before treatment,with significant difference (P＜0.05).The tumor diameter,the level of BRCA1 and FOXA1 after treatment in the observation group was better than that in the control group,with significant difference(P＜0.05).ConclusionThe neoadjuvant chemotherapy of the combination application of Epirubicin and Lipid Paclitaxel in the treatment of TNBC is safe and reliable,with no increase of adverse reaction,and the patients have a higher degree of tolerance while being treated.It is highly significant in clinical application.

[Key words]Triple negative breast cancer;Epirubicin;Lipid Paclitaxel;Neoadjuvant chemotherapy;Clinical efficacy

[中图分类号]R737.9

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2016）12（b）-0065-03

（收稿日期：2016-11-21 本文编辑：祁海文）

[作者简介]魏文嵩（1971-），男，江西都昌人，硕士，副主任医师，研究方向：乳腺肿瘤