罗先虎

重庆市万州区人民医院心内科，重庆 404100

[摘要]随着对心脑血管疾病发病机制的研究，胰岛素抵抗的研究越来越受到重视，近期胰岛素抵抗与心脑血管疾病的关系再次成为临床研究热点，它有助于心脑血管疾病的诊断、病情严重程度判断以及治疗。

[关键词]胰岛素抵抗；心脑血管疾病；干预

胰岛素抵抗是指机体对胰岛素生理作用的反应性降低，为维持血糖的稳定，机体代偿性分泌过多胰岛素从而产生高胰岛素血症。胰岛素抵抗概念最初源于20世纪50年代，研究人员发现血清胰岛素水平低的患者其胰岛素敏感性强，而血清胰岛素水平高的患者则对胰岛素不敏感，由此产生胰岛素抵抗的概念。胰岛素抵抗形成的机制十分复杂，多由复杂的遗传背景和不良环境因素共同作用产生，其中胰岛素信号转导障碍是导致胰岛素抵抗形成的重要环节。大量研究表明，胰岛素抵抗不仅与2型糖尿病发病有关，而且与心脑血管疾病的发生也有着密切的关系。

1.1 胰岛素抵抗与糖尿病

众所周知，糖尿病本质是一种心血管疾病，是冠心病的等危症。胰岛素抵抗初期，机体通过代偿性增强胰岛素分泌维持血糖的稳定，但长期超负荷工作使胰腺β细胞功能下降，当产生的胰岛素不足以增强胰岛素敏感性时，血清中葡萄糖的稳态就会遭到破坏，进而出现葡萄糖的耐量降低，最终导致2型糖尿病的发生。最近研究发现，肥胖的1型糖尿病患者也存在胰岛素抵抗[1]。

1.2 胰岛素抵抗与高血压

早在1966年，Weborn首先提出了高血压与高胰岛素之间的关系，但未引起人们重视，近年通过测定胰岛素敏感性已进一步证实原发性高血压患者存在胰岛素抵抗。Giorqis等[2]研究显示肥胖青少年从青春前期到青春期间血压的变化与胰岛素抵抗有关，青春期胰岛素抵抗大于青春前期，胰岛素抵抗的变化影响收缩压和舒张压的变化，并且胰岛素抵抗的改变与血压早期进展有关，胰岛素抵抗致血压升高的机制尚不清楚，可能与下列因素有关。①交感神经系统兴奋性增加：胰岛素抵抗及并发的高胰岛素血症可刺激交感神经使其活性增强，并促进肾上腺分泌肾上腺素和去甲肾上腺素，使心排血量和外周血管阻力增加，同时血中儿茶酚胺增加，促进血管平滑肌增厚，以致血管管腔狭窄，导致血压升高[3]。②增加血管活性物质的分泌：胰岛素可刺激血管内皮细胞分泌和合成内皮素，内皮素可导致血管平滑肌收缩，使外周血管阻力，从而使血压升高。另外，高胰岛素血症时，内皮功能受损，内皮细胞合成和分泌一氧化氮减少，致血管舒张功能丧失，引起血管收缩痉挛导致血压升高[4]。③细胞内钙含量增加：胰岛素抵抗时细胞膜上磷脂含量改变，胰岛素刺激Ca2+-ATP酶的结合反应能力降低，细胞内Ca2+水平升高，兴奋收缩耦联增强，血管收缩或痉挛，外周血管平滑肌张力增加，以及阻力血管对去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ等加压物质敏感性增加，血压升高。

1.3 胰岛素抵抗与冠心病及其支架内再狭窄

大量研究显示，胰岛素抵抗与冠心病的发生、发展密切相关。胰岛素抵抗程度与动脉粥样硬化呈正相关，它是动脉粥样硬化的主要危险因素[5]，发病机制可能为胰岛素抵抗患者血管内皮细胞功能障碍，凝血系统激活，血浆中纤溶酶原激活抑制剂-1的水平增加，从而导致脂质沉着和血栓形成，引起冠心病。王辉宇等[6]研究显示胰岛素抵抗与冠心病严重程度有明显相关性，单支病变组、双支病变组和多支病变组胰岛素抵抗均高于对照组，双支病变组和多支病变组高于单支病变组（P＜0.05），双支病变组与多支病变组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。最近研究显示，胰岛素抵抗与冠心病支架内再狭窄相关，胰岛素抵抗情况可以作为预测支架内再狭窄的指标[7]。

1.4 胰岛素抵抗与冠脉不稳定斑块

斑块的不稳定是导致急性冠脉事件最重要的原因。Park等[8]通过血管内超声检测罪犯冠脉血管时，发现存在胰岛素抵抗患者罪犯冠脉坏死核心比无胰岛素抵抗患者坏死核心数量大得多，从而证明胰岛素抵抗在罪犯冠脉易损斑块发病机制中起着重要作用，并且是一个独立危险因素。Iguchi等[9]选择155个经PCI治疗的患者，通过光学相干断层成像检测冠脉狭窄的地方发现，胰岛素抵抗程度高的患者，斑块的纤维帽薄，多变量分析显示，存在薄纤维帽是急性冠脉综合征独立预测因素。

1.5 胰岛素抵抗与心力衰竭

心力衰竭是由于心脏的收缩和（或）舒张功能发生障碍，使心输出量绝对或相对不足，以至不能满足机体代谢需要的病理生理过程称为心力衰竭（heart failure，HF），分为左室射血分数保留的心衰（HF with preserved ejection fraction，HFpEF）、左室射血分数降低的心衰（HF with reduced ejection fraction，HFrEF）。Scherbakov等[10]研究显示，在非糖尿病的人群中，纳入HFpEF、HFrEF和正常人三者相互比较，HFpEF和HFrEF两者在胰岛素抵抗方面虽无统计学意义，但是HFrEF在IR方面更为严重，而HFpEF、HFrEF两者与正常人比较，胰岛素抵抗有统计学意义。

1.6 胰岛素抵抗与缺血性脑卒中

缺血性脑卒中是指局部脑组织包括神经细胞、腔质细胞和血管由于血液供应缺乏而发生的坏死。年龄多在40岁以上，男性多于女性，常引起言语及肢体活动障碍，严重者可引起死亡。Jotic等[11]研究证实，在缺血性脑卒中患者中，不管是糖尿病患者还是非糖尿病患者，胰岛素抵抗和凝血酶元激活因子的抑制因子（PAI-1）较正常人升高，有统计学意义；而糖尿病患者比非糖尿病患者胰岛素抵抗和PAI-1升高更明显，有统计学意义。从而证明，预防继发脑卒中，控制胰岛素抵抗和PAI-1可能是一个重要的靶目标。Chantler等[12]在研究肥胖大鼠时发现大脑皮质微血管的稀疏与胰岛素抵抗有关，而大脑皮质微血管的密度程度是缺血性脑卒中的主要决定因素，在大脑皮质微血管的密度预测因素中控制胰岛素抵抗比控制高血压更强。

2.1 生活方式的改变

控制热量、戒烟戒酒及多运动，运动是减少肥胖的有效措施，高水平的运动不仅可以增加胰岛素的敏感性，而且可以改善内皮功能以及增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的水平，另外生活中要注意低脂饮食，补充ω-3α亚麻酸及维生素D，Gomes等[13]研究显示ω-3α亚麻酸及维生素D可改善血糖稳定，其机制与脂联素升高有关。

2.2 胰岛素增敏剂

双胍类药物为一种非刺激胰岛素分泌的增敏剂，增加组织糖酵解作用以及对糖的利用，能提高胰岛素与胰岛素受体的结合，增加胰岛素对血糖的清除作用，还可使胰岛素刺激糖原生产增加。二甲双胍通过增加周围组织对胰岛素的敏感性，增加胰岛素介导的葡萄糖的利用，目前推荐为肥胖患者与2型糖尿病患者的一线用药和联合用药的基础。噻唑烷二酮类药物通过增加外周组织胰岛素的灵敏度，改善胰岛素抵抗而降低血糖。本类药的抗糖尿病作用是通过提高肝脏、肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性而实现，并且在脂肪组织中使胰岛素调控的葡萄糖转运因子GLU1-4的基因表达增加，不增加体重和诱发低血糖。过氧化物酶体增殖活化受体（PPARs）是一种核受体转录因子，它控制着与脂质代谢有关的若干种基因，包括脂肪酸的摄取和转运，细胞内结合、储存和分解。Saroglitazar是一种新型的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）α（γ）双重激动剂，Jain等[14]研究显示，Saroglitazar能显著降血糖和血脂，它是一个非常有潜力的药物，并且非常有效和非常安全。

2.3 脂质代谢调节药

Akbari等[15]研究表明，高脂血症可引起胰岛素抵抗，原因是血中游离脂肪酸增多。他汀类调脂药在改善脂代谢紊乱的同时，能提高胰岛素的敏感性；贝特类药物能增加肝脏对脂肪酸的β氧化，促进肌肉中脂肪酸的分解，从而缓解胰岛素抵抗程度。

2.4降压药物

目前，对于高血压患者在降低血压的同时改善胰岛素抵抗已经成为当今治疗高血压的新举措。研究证实新型的钙通道阻滞剂长期服用能使血糖和血脂下降[16]。血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素受体拮抗剂可增加胰岛素的敏感性，可作为高血压合并胰岛素抵抗的首选药物。

胰岛素抵抗是心血管疾病的独立危险因素，许多心血管疾病危险因素都与之有关，如葡萄糖代谢障碍、高血压、血脂紊乱等。但最近一项研究表明，在非糖尿病的绝经妇女当中，胰岛素抵抗与心血管疾病没有关系[17]；而在无糖尿病的男性当中，胰岛素抵抗增加与其心血管疾病相关，尤其在不喜欢运动的男性患者中患心血管疾病的风险更高[18]，因此，在临床上，要积极干预胰岛素抵抗，对于无糖尿病的绝经妇女存在胰岛素抵抗是否需要干预还需进一步证明。

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Research progress of the relationship between insulin resistance and cardio-cerebrovascular diseases

LUO Xian-hu
Department of Cardiology,People′s Hospital of Wanzhou District in Chongqing City,Chongqing 404100,China

[Abstract]With the development of research about the pathogenesis of cardio-cerebrovascular diseases,more and more attention is paid to insulin resistance.Recently,the relationship between insulin resistance and cardio-cerebrovascular diseases has been a hot area in clinical research.It is helpful for the diagnosis,distinguishment of disease severity and treatment of cardio-cerebrovascular diseases.This review provides a update on progress about relationship between insulin resistance and cardio-cerebrovascular diseases.

[Key words]Insulin resistance;Cardio-cerebrovascular diseases;Intervention

[中图分类号]R714.252

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2016）12（b）-0022-03

（收稿日期：2016-10-08 本文编辑：顾雪菲）

[作者简介]罗先虎，男，硕士研究生，副主任医师，从事心血管疾病基础与临床研究，擅长心血管疾病的介入治疗