王仙1王正洪2商杰3李化兵4▲

1.云南省腾冲市人民医院儿科，云南腾冲679100；2.云南省腾冲市妇幼保健院彩超室，云南腾冲679100；3.山东省诸城市人民医院感染办，山东诸城262200；4.山东省诸城市人民医院儿二科，山东诸城262200

[摘要]异戊酸血症是常见的遗传代谢性疾病之一，在某些代谢压力下，可以急性发作，病情迅速恶化甚至猝死。随着代谢病诊断水平的提高，特别是开展了血氨基酸、尿有机酸分析以来，早期采取及时正确的治疗措施，可以使大多患者度过危险期而避免死亡或伤残的发生，明显改善预后。本文回顾性分析异戊酸血症病例1例，结合病史、临床特征、实验室检查及相关文献探讨幼儿异戊酸血症的特点。本案例成功的关键是尽早考虑到了遗传代谢性疾病的可能性，完善相关辅助检查，以最快的速度明确诊断，给予了相应的处理。幼儿异戊酸血症易被误诊、漏诊，治疗该疾病最好的办法就是早诊断、早治疗，以改善预后。

[关键词]幼儿异戊酸血症；血小板减少；异戊酸铺酶A脱氢酶；漏诊

异戊酸血症（isovaleric acidaemia，IVA）是指由于先天缺乏亮氨酸代谢酶（异戊酰辅酶A脱氢酶）致血中异戊酸量增加或从尿中大量排出异戊酸甘氨酸。剧烈呕吐，重症的有酮体酸中毒并伴有间歇性嗜眠昏睡的发作是其主要临床表现。患者由于异戊酸蓄积，呼气时及体表均有恶臭。该疾病虽然发病率低，但随着临床检测技术的提高，也加深了临床医生对该疾病的认识，诊断率也逐渐提高。

患儿，男，2岁零9个月，汉族。G1P1，足月、顺产，生产史无异常，父母体健，非近亲结婚，家族中无遗传代谢病史，母孕期无疾病史，患儿有1姐，健康。生后有反复呕吐病史，曾在40日龄时行幽门松解术，术后呕吐无明显好转，近1年来，每月呕吐发作1次，每次持续5～6 d。发作时口腔有反腐气味，伴酸中毒，尿酮体、尿酸升高，血白细胞及血小板下降，低钠、低钾血症，无多饮、多尿。当地医院予止吐、纠酸、补液等治疗后症状可缓解。平素厌食蛋白质，喜食素菜及谷类，目前智力相当于1岁正常小儿。

此次因“反复呕吐4 d，意识不清3 d”于2015年12月收入院。体检：T 36.2℃，P 100次/min，R 24次/min，体重12 kg，头围46 cm，嗜睡、反应差，面色蜡黄，全身皮肤及黏膜无淤点。双侧瞳孔等大等圆、直径约0.25cm，对光反射存在。颈部无抵抗，口周无发绀，两肺呼吸音清，无啰音，心音略低钝，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音，腹部平软，腹肌无紧张，肝脾肋下及剑下均未触及，肠鸣音4次/min，膝反射亢进，左侧踝阵挛阳性，Gordon征阳性。辅助检查：脑电图为中度异常，脑脊液、颅脑MRI无异常，骨髓涂片提示有核细胞增生减低、幼红细胞减少、巨核细胞减少。血常规：WBC 1.3×109/L，N%58.4%，RBC 4.0×109/L，HGB 105 g/L，PLT 45×109/L。尿常规：pH值7.373，比重1.015，RBC（－），上皮细胞（－），酮体（++++）；血气分析：吸入氧浓度2 L/min，T 37℃，pH值7.37，PCO225.8 mmHg，PO274.9 mmHg，HCO3-17.6 mmol/L，BE-9.6 mmol/L，血乳酸0.70 mmol/L，血糖6.0 mmol/L，血氨26 μmol/L，钠145 mmol/L，钾3.1 mmol/L，氯101 mmol/L，ECO28 mmol/L，BUN 5.5 mmol/L，Cr 22.8 mmol/L，尿酸（uric acid，UA）785.4 mmol/L，血清钙、镁、磷、肝功能、心肌酶、血浆蛋白、CRP及免疫功能均正常。腹部彩超未见异常。入院诊断：①意识不清待查（有机酸血症？代谢性脑病？）；②代谢性酸中毒。入院后给予抗病毒、甘露醇脱水，及纠酸、补液等对症支持治疗，入院第2天，患儿未再呕吐，仍意识不清。第3天出现口舌刻板运动，给予鲁米那镇静，刻板运动稍减少。鉴于患儿长时间反复呕吐，每次均伴酸中毒，智力发育落后。疑有有机酸血症，采血尿标本送上海市儿科医学研究所遗传代谢病研究室进行检测。入院第7天，血滤纸串联质谱分析：异戊酰基肉碱（C5）3.77 μmol/L（参考值0.04～0.30μmol/L），乙酰基肉碱（C2-1）4.78μmol/L（参考值6～30 μmol/L），丙酰基肉碱（C3-1）0.08 μmol/L（参考值0.5～4.0 μmol/L），丁酰基肉碱（C4-1）0.04 μmol/L（参考值0.06～0.50 μmol/L），C5/C2值0.79（参考值0.02），3-羟基丁酰肉碱（C4-OH）0.91 μmol/L（参考值0.35 μmol/L），辛二酰甘氨酸4.86 μmol/L（参考值0μmol/L），丙氨酸57.94 μmol/L（参考值60～300 μmol/L），缬氨酸64.91 μmol/L（参考值80～300 μmol/L）。尿气相质谱分析：异戊酰甘氨酸-1，125.67（参考值范围0～0.4）；异戊酰甘氨酸-2，576.18l（参考值0），均显著升高。血、尿串联质谱结果均显示丙氨酸和缬氨酸等必需氨基酸均明显降低，异戊酰基肉碱明显升高，其他肉碱降低提示异戊酸血症，最后确诊为“异戊酸血症”，给予左旋肉碱、甘氨酸及无亮氨酸奶粉治疗。入院第10天，患儿意识清醒，刻板动作消失，白细胞、血小板升至正常，出院。

遗传代谢性疾病是由于代谢途径缺陷造成的代谢性疾病和毒性中间产物积聚的遗传和表型高度异质性疾病[1-2]。IVA即异戊酰辅酶A脱氢酶缺乏症，是新生儿期常见的遗产代谢性疾病之一，发病率约1/5万，为常染色体隐性遗传，父母表型正常[3]。由于亮氨酸代谢途径中异戊酰辅酶A脱氢酶缺乏，导致亮氨酸代谢中断，从而使上游物质异戊酸及其代谢产物在体内堆积，引起代谢性酸中毒及脑、肝、肾、骨髓等脏器的功能损害[4]。异戊酸可以抑制线粒体的氧化磷酸化，致使异戊酸主要的代谢产物异戊酰甘氨酸等在颅内堆积，对神经系统造成持续损伤，临床表现为苍白球和中脑髓质的损伤，是昏迷和脑电图改变的基础[4]。IVA有两种不同的临床类型[5-6]：第一种为急性型，大多数患儿出生后进行性喂养困难，四肢肌张力降低，开奶后出现拒乳、呕吐、脱水、反应差和嗜睡等。患儿的体液出现“汗脚样”气味，因此又名“汗脚”综合征，这种气味是短链脂肪酸所致[7]，继而出现脑出血造成震颤或抽搐、惊厥，病情进展迅速，出现严重的代谢危象，病死率极高[8]。如果能度过则第二种为慢性型，仅表现为非特异性空腹不耐受或发育落后，患儿仅有轻微的生化异常而临床无持续症状，第1次临床发作通常在＜1岁，常因感染或高蛋白饮食后发生，主要表现为呕吐、代谢性酸中毒[9]。

本例患儿为慢性型，新生儿期起病，主要表现为呕吐、生长发育落后，曾因呕吐行幽门松解术。因未能明确诊断，2年来多次发作，给予抗感染、纠酸、补液、支持治疗后均可缓解。此次发作出现意识不清，收入院，鉴于既往史，考虑可能存在遗传代谢方面疾病，故留取血、尿标本送检，诊断为异戊酸血症。诊断明确后限制亮氨酸的摄入并给予高糖类补充所需能量，症状消失，血常规恢复正常。出院3个月电话随访，患儿未再出现既往症状。

由于临床医生对代谢性疾病认识的逐渐深入，该病例长期反复的呕吐及生长发育落后，可提示多数医生进行遗传代谢性疾病的筛查。但是该病例有三个临床常见的现象：意识不清、血象的两系下降和阴离子间隙（anion gap，AG）升高型代谢性酸中毒，容易对诊断造成干扰。首先，对意识障碍患儿，首先考虑神经系统疾病和电解质紊乱等常见病，相关的辅助检查包括头颅磁共振、脑脊液检测、血气、生化等。这些检查结果对急性期的处理有帮助，也正如该病例曾多次就诊，症状缓解后即停止治疗，未找到根本症结所在，延误了病情诊治。其次，两系减少的现象一般见于血液性疾病及重症感染性疾病，骨髓细胞检查必不可少，对鉴别诊断有重要意义。这三种现象同时出现时，会考虑急性病，从而忽略了慢性病的存在，就该病例来讲，其既往史更为重要。目前分析，患儿的所有症状都是异戊酸的代谢异常造成的，该病程2余年才被诊断，神经系统发育及体格发育已经受到影响。脑损伤主要是因为异戊酸的代谢产物异戊酰甘氨酸、3-羟基异戊酸等在颅内的堆积，诱导患者体内产生氧化应激反应，导致脑细胞损伤；另一方面是抑制Na+-K+-ATP酶的活性，从而抑制大脑皮层的能量代谢[10]。IVA患者通常会出现不同程度的骨髓抑制表现，目前研究认为是由于堆积的异戊酸CoA抑制了造血祖细胞有关，这种抑制发生在早幼粒阶段，表现为粒细胞生产的障碍。AG升高见于代谢性酸中毒、糖尿病酮症酸中毒、尿毒症等。代谢性酸中毒的原因，主要是因为H+产生过多，常见于急性腹膜炎、休克、高热等酸性代谢物产生过多，或长期不能进食，脂肪分解过多，酮体积累；其次由于排出受阻，见于急性肾功能衰竭，排H+和再吸收HCO3-受阻[11]；还有HCO3-丢失过多，如腹泻、肠瘘等，大量HCO3-由消化道中丢失等。该患儿酸中毒的原因是亮氨酸代谢途径中异戊酰辅酶A脱氢酶缺乏，导致异戊酸及其代谢产物在体内堆积，引起代谢性酸中毒。临床给予限制亮氨酸的摄入后效果显著[12]。

目前，我国大陆遗传代谢性疾病的发病率预计为6.6%，临床症状各异，仅仅依靠临床诊断无法降低治愈率和死亡率。1960年Robert Guthrie为了诊断苯丙酮尿症引入了气相色谱-质谱联用分析与串联质谱分析技术[13]。随着临床医师对遗传代谢性疾病认识的深入和各种检测技术的推广，如对新生儿筛查进行外显子和全基因组的测序，实现了在分子水平对遗传代谢性疾病的诊断[14]，对于该类疾病的诊断率不断提高。但是早期发现率尚低，尤其在基层医院，因此有必要加强对临床医生尤其是基层医生的培训学习，同时开展新生儿35种代谢性疾病的筛检。

综上，早诊断、早治疗可以有效预防IVA中枢神经系统的损害，提高患儿的生存质量。

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Analysis of clinical characteristics of children with isovaleric acidaemia

WANG Xian1WANG Zheng-hong2SHANG Jie3LI Hua-bing4▲
1.Department of Pediatrics,People′s Hospital of Tengchong City in Yunnan Province,Tengchong679100,China;2.Department of Color Ultrasonic Room,Maternal and Child Health Care Hospital of Tengchong City in Yunnan Province, Tengchong679100,China;3.Department of Infection Management Office,People′s Hospital of Zhucheng City in Shandong Province,Zhucheng262200,China;4.The second Department of Pediatrics,People′s Hospital of Zhucheng City in Shandong Province,Zhucheng262200,China

[Abstract]Isovaleric acidaemia(IVA)is one of the common inherited metabolic diseases.It can attack acutely,rapidly deteriorate and even suddenly die under certain metabolic stress.With the improvement of the diagnostic level of metabolic diseases,especially the analysis of blood amino acids and the analysis of urinary organic acids,early and correct treatment can make most patients through the risk of death or disability to avoid the occurrence of significant improvement in the prognosis.One case of IVA was given retrospective analysis,combined history,clinical features,laboratory tests and related literature to discuss the characteristics of children with IVA,the key to the success of this case was the first consideration of the possibility of genetic metabolic disease,gave the relevant auxiliary examination and a clear diagnosis by fastest speed.IVA of Children is easy to be misdiagnosed,missed diagnosis,the best way to cure the disease is early diagnosis and early treatment,to improve the prognosis.

[Key words]IVA of Children;Thrombocytopenia;isova leryleryl-CoA dehydrogenase;Missed diagnosis

[中图分类号]R725.8

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2016）11（a）-0101-03

（收稿日期：2016-08-11 本文编辑：方菊花）

[作者简介]王仙（1978-），女，本科，主治医师

▲通讯作者：李化兵（1979-），女，硕士，主治医师