Graves病131I治疗前后Ghrelin及胰岛素样生长因子-1的变化及临床意义
何　健1　　陈　秋2
1.成都市第二人民医院核医学科，成都　610071；2.成都中医药大学附属医院内分泌科，成都　610072
［摘要］目的 探讨不同剂量131I治疗Graves病前后Ghrelin及胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的变化及临床意义。方法 选取2013年1～12月收治的54例Graves病患者及同期的40例健康体检者作为研究对象。将Graves病患者分为小剂量组、大剂量组，各27例，健康体检者作为对照组。小剂量组口服131I溶液2.60～2.95 MBq/g甲状腺组织，大剂量组给予口服131I溶液3.69～4.41MBq/g甲状腺组织。比较各组治疗前后的Ghrelin、IGF-1水平及血清FT3、FT4、TSH含量，记录两组的甲状腺功能减退发生率及甲状腺功能亢进复发率。结果 小剂量组、大剂量组治疗前的IGF-1、FT3、FT4水平显著高于对照组，TSH、Ghrelin水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。小剂量组治疗后的FT3、FT4、IGF-1水平低于大剂量组，TSH、Ghrelin水平高于大剂量组，差异有统计学意义（P＜0.05）。Person相关性分析结果显示，Graves病患者的Ghrelin与IGF-1表达呈负相关（r=-0.548，P＜0.05）。两组的甲状腺功能减退发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。小剂量组的复发率低于大剂量组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 小剂量131I治疗Graves病的临床疗效确切，复发率低，值得推荐。
［关键词］131I；Graves病；Ghrelin；胰岛素样生长因子-1
Graves病是内分泌科常见的疾病之一，表现为神经精神症状、突眼和高代谢症状，其治疗方法主要有口服抗甲状腺药物、131I放射治疗，其中131I为首选治疗方式［1］。小剂量131I具有临床效果明显、无不良反应等优势，但剂量把握不准确可出现永久性甲状腺功能减退症，因此寻找一种合适的131I剂量尤为重要。IGF-1是一种受生长激素调节的单链多肽，能促进生长发育、加速新陈代谢、调控免疫功能等［2］。Ghrelin是一种生长激素促分泌素受体的内源性配体，具有提高食欲、加速新陈代谢的功能［3］。本研究旨在探讨不同剂量131I对甲状腺功能亢进患者血清Ghrelin及IGF-1水平的影响。
1　资料与方法
1.1　一般资料
选取2013年1～12月本院收治的54例Graves病患者为研究对象，其中男21例，女33例；年龄26～74岁，平均（48.23±11.04）岁；BMI 46～92 kg，平均（69.67±10.36）kg。所有入选病例均符合《内科学（第八版）》关于Graves病的诊断标准，且均未行任何治疗，无其他组织器官严重疾病。选取同期本院健康体检中心的40例健康者作为对照组，其中男21例，女19例；年龄25～85岁，平均（49.11±9.28）岁；BMI 48～92 kg，平均（68.71±11.08）kg。两组的年龄、性别、BMI等一般比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。按照住院日期将54例Graves病患者分为小剂量组和大剂量组，各27例。两组的年龄、性别、BMI、Ghrelin水平及血清FT3、FT4、TSH水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有入选对象均书面签订入组同意书，并征得本院医学伦理委员会批准。
1.2　方法
所有入选Graves病患者均根据不同临床表现给予补充电解质、维生素、能量、休息等对症治疗，口服他巴唑5～15 mg或丙基硫氧嘧啶50～150 mg，3次/d，小剂量组口服131I溶液2.60～2.95 MBq/g甲状腺组织，1次/d。大剂量组给予口服131I溶液3.69～4.41MBq/g甲状腺组织，1次/d。治疗后3个月进行效果评估，2年后再次复查。
1.3　观察指标
检测治疗前后各组的Ghrelin、IGF-1水平及血清FT3、FT4、TSH含量。Ghrelin、IGF-1水平通过上海研智医疗有限公司生产的测定试剂盒及LAB全自动酶联免疫仪（意大利Adaltis公司）进行检测，采用发光免疫法测定血清FT3、FT4、TSH含量，试剂盒购自美国Invitrogen公司。所有操作均按照试剂盒说明书进行。
1.4　统计学处理
采用SPSS 21.0统计学软件对数据进行分析，计量资料均先进行正态检验，符合正态分布用±s表示，治疗前后的比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，采用Pearson直线分析法评估 Graves病患者Ghrelin与IGF-1表达水平的相关性，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2　结果
2.1　各组治疗前后FT3、FT4、TSH、Ghrelin、IGF-1水平的比较
小剂量组、大剂量组治疗前的IGF-1、FT3、FT4水平显著高于对照组，TSH、Ghrelin水平低于对照组，差异有统计学意义 （P＜0.05）。小剂量组治疗后的FT3、FT4、IGF-1水平低于大剂量组，差异有统计学意义（t= 13.37，9.05，6.17，P＜0.05）；TSH、Ghrelin水平高于大剂量组，差异有统计学意义（t=15.22，9.75，P＜0.05）（表1）。
2.2　Graves病患者Ghrelin、IGF-1的相关性分析
Person相关性分析结果显示，Graves病患者的Ghrelin与IGF-1表达呈负相关（r=-0.548，P＜0.05）。
2.3　两组甲状腺功能减退发生率和甲状腺功能亢进复发率的比较
所有患者随访2年，两组的甲状腺功能减退发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。小剂量组的复发率低于大剂量组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。
表1　各组治疗前后Ghrelin、IGF-1、FT3、FT4、TSH水平的比较（±s）
与对照组比较，*P＜0.05；与大剂量组治疗后比较，#P＜0.05
表2　两组甲状腺功能减退发生率和甲状腺功能亢进复发率的比较［n（%）］
3　讨论
Graves病的主要临床表现为神经精神症状、突眼和高代谢。放射性131I为首选治疗方式，操作简单、安全有效、不良反应少。目前，关于放射性131I的使用剂量存在分歧，有学者建议给予指南推荐的高限剂量，有学者则建议低值剂量，但小剂量使用可导致其治愈率下降，出现永久性甲状腺功能减退症［4］，因此，寻找一种合适的131I剂量尤为重要。
Ghrelin是一种由胃底部神经内分泌细胞分泌的激素，是评估新陈代谢平衡的分子指标之一［5］。研究［6-9］显示，甲状腺功能亢进患者的血清Ghrelin含量与FT3、FT4呈负相关，经放射性131I治疗后，患者出现甲状腺功能减退，Ghrelin含量随即升高，Ghrelin在甲状腺不同功能状态时发生的变化提示代谢综合征在甲状腺功能不全中发生着变化，同时Ghrelin作为替补激素在平衡代谢紊乱中发挥着一定的作用。
IGF-1由甲状腺滤泡上皮细胞合成，可调节甲状腺细胞增殖［10］。研究［11-12］显示，在甲状腺肿形成过程中，甲状腺滤泡上皮细胞中的IGF-1mRNA表达明显增加，并随甲状腺肿的消退而减少；IGF-1可随时间、剂量依赖性地增加甲状腺细胞DNA的合成，促进其增殖。IGF-1与IGF-1R结合并活化P13K信号通路，上调过氧化物酶体增生物激活受体γ，促进2种T淋巴细胞趋化因子白细胞介素-16和受激活调节正常T细胞表达和分泌因子的表达，引发免疫反应。血清FT3、FT4、TSH是评价甲状腺功能的重要指标，因此，采用血浆Ghrelin、IGF-1水平及血清FT3、FT4、TSH等来综合评价131I治疗甲状腺功能亢进的近期疗效和安全性具有重要价值。
本研究结果提示，Graves病的血浆Ghrelin含量明显低于正常人群，这与Graves病患者开始发病时的高代谢和负能量平衡有关。经过治疗后，随着FT3、FT4水平的下降，患者的高代谢水平得到缓解，Ghrelin含量逐渐升高，甚至接近正常水平，提示Ghrelin可以判断Graves病的病情改变和预后。给予不同剂量的131I治疗后，小剂量131I治疗后的血清FT3、FT4水平控制更低，差异有统计学意义（P＜0.05），提示口服相对低剂量的131I治疗Graves病效果更佳。此外，小剂量131I治疗后的Ghrelin水平明显高于高剂量组，IGF-1水平低于高剂量组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示低剂量131I能更好地改善甲状腺功能亢进患者的能量代谢。两种方法的甲状腺功能减退发生率比较，差异无统计学意义，而复发率比较，差异有统计学意义，提示低剂量131I治疗Graves病的临床疗效更佳，安全性可能更高，值得推荐。
综上所述，小剂量口服131I治疗Graves病效果显著，能够使血清Ghrelin水平上升，IGF-1下降更明显，且不易复发，值得推荐，但本研究的样本量较少，其远期效果尚需进一步研究。
［参考文献］
［1］杨金，刘子太，朱琳.小剂量131I治疗124例甲状腺功能亢进的临床疗效观察［J］.当代医学，2013，19（8）：145-146.
［2］厉连福，黄东标，邱海鸯.甲亢及甲减患者治疗前后IGF-1、IL-6及IL-8检测的临床意义［J］.放射免疫学杂志，2012，25（1）：24-25.
［3］胡长军，崔兆辉，陆卫平.甲状腺功能减退患者治疗前后血清ghrelin水平的变化［J］.南京医科大学学报·自然科学版，2010，30（11）：1662-1663.
［4］陆永经.放射性131碘在甲状腺功能亢进治疗中的临床应用研究［J］.中国医药导刊，2013，15（4）：135-137.
［5］马玲.低剂量131I对Graves病患者血清Ghrelin水平及相关血清学指标的影响研究［J］.重庆医学，2015，44（32）：4529-4531.
［6］Benedini S，Codella R，Caumo A.Different circulating ghrelin responses to isoglucidic snack food in healthy individuals［J］.Horm Metab Res，2011，43（2）：135-140.
［7］Bossowski A，Sawicka B，SzaleckiM，et al.Analysis of serum adiponectin，resistin and leptin levels in children and adolescentswith autoimmune thyroid disorders［J］.JPediatr EndocrinolMetab，2010，23（4）：369-377.
［8］卢丽娜，时立新，张巧，等.不同甲状腺功能状态血清胃促生长素水平的变化［J］.中华内分泌代谢杂志，2010，26（2）：132-134.
［9］Ruchala M，Gurgul E，Stangierski A.Individual plasma ghrelin changes in the same patients in hyperthyroid，hypothyroid and euthyroid state［J］.Peptides，2014，51（1）：31-34.
［10］Emami A，Nazem R，Hedayati M.Is association between thyroid hormones and gut peptides，ghrelin and obestatin，able to suggest new regulatory relation between the HPT axis and gut［J］.Regul Pept，2014，189（1）：17-21.
［11］钟霞，戴晓华，高聆，等.五岳抗甲丸辅助治疗Graves病的疗效及对血清IGF-I水平的影响［J］.山东医药，2008，48（8）：30-32.
［12］Kumar S，Iyer S，Bauer H.A stimulatory thyrotropin receptor antibody enhances hyaluronic acid synthesis in Graves′orbital fibroblasts：inhibition by an IGF-I receptor blocking antibody［J］Clin Endocrinol Metab，2012，97（5）：1681-1687.
［13］王钰娇，何为民，陈俊，等.IGF-1R与TSHR在甲状腺相关眼病眼眶脂肪组织中作用［J］.中国实用眼科杂志，2015，33（8）：890-895.
［14］王钰娇，何为民.胰岛素样生长因子-1在甲状腺相关眼病患者血清中的变化及其在眼眶脂肪细胞中的表达［J］.中华实验眼科杂志，2015，33（11）：1033-1036.
［15］Smith TJ.Potential role for bonemarrow-derived fibrocytes in the orbital fibroblast heterogeneity associated with thyroid-associated ophthalmopathy［J］.Clin Exp Immunol，2010，162（1）：24-31.
Change and clinical significance of Ghrelin and IGF-1 in patients w ith Graves disease before and after131I treatment
HE Jian1CHEN Qiu2
1.Department of Nuclear Medicine，the Second People′s Hospital of Chengdu City，Chengdu 610071，China；2.Department of Endocrinology，Affiliated Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Chengdu　610072，China
［Abstract］Objective To explore the change and clinical significance of Ghrelin and insulin like growth factor-1（IGF-1）in patientswith Graves disease before and after treatmentwith different doses of131I.Methods 54 cases patientswith Graves disease and 40 cases of healthy physical examination from January 2013 to December were selected.The patients with Graves disease were divided into the low dose group and the high dose group，27 cases in each group.The healthy persons were selected as the control group.The patients in the low dose group were treated with131I of 2.60-2.95 MBq/g，while the patients in the high dose group were given131Iof 3.69-4.41 MBq/g treatment.The serum Ghrelin and IGF-1 level and serum FT3，FT4，TSH content before and after treatment in the two groups was compared.The incidence rate of hypothyroidism and recurrence rate in the two groupswas recorded.Results The level of FT3，FT4，IGF-1before treatment in the low dose group and the high dose group was higher than that in the control group，the level of TSH，Ghrelin before treatment in the low dose group and the high dose group was lower than that in the control group，with significant difference（P＜0.05）.The level of FT3，FT4，IGF-1 after treatment in the low dose group was lower than tha in the high dose group after treatment，the level of the TSH，Ghrelin after treatment in the low dose group was higher than that in the high dose group after treatment，with significant difference（P＜0.05）.The result of Person correlation analysis showed that the expression of Ghrelin and IGF-1 was negatively correlated with expression in patientswith Grave disease（r=-0.548，P＜0.05）.There was no significant difference in the incidence rate of hypothyroidism between the two groups（P＞0.05）.The recurrence rate in the low dose group was lower than that in the higher dose group，with significant difference（P＜0.05）.Conclusion Low dose131I in the treatment of Graves disease is effective and accurate，and the recurrence rate is low.It isworth recommending.
［Key words］131I；Graves disease；Ghrelin；Insulin like growth factor-1
［中图分类号］R581.3
［文献标识码］A
［文章编号］1674-4721（2016）07（b）-0060-03
（收稿日期：2016-04-20本文编辑：祁海文）