二甲双胍联合格列美脲治疗非酒精性脂肪肝合并2型糖尿病肥胖患者的效果观察
张　蕾1　　柯瑞琼2▲　　欧阳灿晖1　　廖跃光1　　黄才斌1
1.赣南医学院第一附属医院消化内科，江西赣州　341000；2.赣南医学院第一附属医院内分泌科，江西赣州　341000
［摘要］目的 探讨二甲双胍联合格列美脲治疗非酒精性脂肪肝（NAFLD）合并2型糖尿病（T2DM）肥胖患者的临床疗效。方法选取2014年4月～2015年6月本院诊断的62例非酒精性脂肪肝合并肥胖的2型糖尿病患者作为研究对象，随机分为A组（30例）和B组（32例）。在给予二甲双胍治疗的基础上，A组给予格列美脲，B组给予吡格列酮治疗。比较两组治疗前后的肝功能、血糖、血脂、体质指数（BMI）、胰岛素抵抗（HOMA-IR）的变化及不良反应发生情况。结果 两组治疗后的ALT、AST、TC、TG、LDL-C、BMI、FPG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR水平显著低于治疗前，FINS、HOMA-βF水平显著高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组治疗前后的HDL-C水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。A组治疗后的HbA1c、2 h PG及BMI水平显著低于B组治疗后，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组均未发生的严重的不良反应。结论 二甲双胍联合格列美脲或吡格列酮治疗肥胖型T2MD合并NAFLD均可显著改善糖脂代谢异常、降酶和减低胰岛素抵抗，但二甲双胍联合格列美脲改善血糖的效果更优，可作为治疗T2MD合并NAFLD的患者有效方案。
［关键词］二甲双胍；格列美脲；肥胖；2型糖尿病；非酒精性脂肪肝病
非酒精性脂肪肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）通常无临床症状或有轻微的丙氨酸氨基转移酶（alanine transaminase，ALT）升高和肝脏略微增大的病理特征［1］。NAFLD是2型糖尿病（type 2 diabetesmellitus，T2DM）的独立危险因素，可加重胰岛素抵抗（insulin resistance，IR），进而导致T2DM［2］，两者相互加速彼此的发展进程。50%的亚洲NAFLD患者伴有糖尿病或代谢综合征［3］。NAFLD合并T2DM的防治已被广泛关注。NAFLD的具体发病机制虽然目前尚未明确［4］，临床也无批准治疗NAFLD的药物［5］，但此病患者普遍存在胰岛素抵抗［6］，且被认为可能是导致NAFLD的主要原因。临床上常用的改善代谢综合征的药物有胰岛素增敏剂如二甲双胍和吡格列酮［7］，关于单药二甲双胍或是吡格列酮或是联合用于治疗非酒精性脂肪肝患者治疗的研究［8-10］已有报道，关于同样具有改善胰岛素抵抗作用的格列美脲［11］应用于T2DM合并NAFLD的治疗虽有报道，但仅重点关注对胰岛β细胞功能及胰岛素抵抗方面，对于肥胖NAFLD合并T2DM的肝功能及血脂的研究鲜有报道，因此本研究以NAFLD合并T2DM的肥胖患者为研究对象，探讨二甲双胍联合格列美脲的临床疗效。
1　资料与方法
1.1　一般资料
选取2014年4月～2015年6月本院消化内科与内分泌科诊断的62例非酒精性脂肪肝合并肥胖的2型糖尿病患者作为研究对象。入选标准：NAFLD诊断符合中华医学会2010年修订的 《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》［12］，T2DM诊断符合1999年WHO的糖尿病诊断标准［13］，3个月内未服用降糖、降脂和肝损害药物的患者。排除标准：排除严重的心、肝、肾等重要脏器严重疾病（各种类型的肝病、肾脏疾病、1型糖尿病等）。本研究经本院医学伦理委员会批准，研究对象均知情同意。将入选患者随机分为A组（30例）和B组（32例）。A组中，男17例，女13例；年龄41～60岁，平均（50.21±8.91）岁；BMI为（29.74±2.46）kg/m2。B组中，男15例，女17例；年龄40～58岁，平均（51.72±9.52）岁；BMI为（30.01±3.77）kg/m2。两组的年龄、性别、体重指数（BMI）水平等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
1.2　研究方法
所有入选患者均给予生活方式干预、饮食管理及健康教育。在给予二甲双胍（格华止，中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字 H20023370，规格：500 mg× 20片/盒）500 mg、3次/d治疗的基础上，A组给予格列美脲［亚莫利，赛诺菲（北京）制药有限公司，国药准字H20057672，规格：2mg×15片/盒］，起始剂量1mg/d，治疗剂量2～6mg，根据血糖情况优先调节胰岛素剂量。B组给予吡格列酮（艾可拓，天津武田药品有限公司，国药准字 J20090134，规格：15 mg×7片/盒），30mg/次，1次/d。两组均治疗半年。
1.3　观察指标
观察两组治疗前后的肝功能［ALT、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate amino transferase，AST）］、血脂［总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、低密度脂蛋白 （low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白 （high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）］、血糖 ［空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、餐后2 h血糖（postprandial 2 h plasma glucose，2 h PG）］、体质指数（bodymass index，BMI）、　糖化血红蛋白　（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、胰岛β细胞功能（HOMA-βF）的变化，记录两组用药期间的不良反应（药物过敏、胃肠道反应、水肿等）及低血糖发生情况。HOMA-βF=20× FINS/（FBG-3.5），HOMA-IR=FBG×FINS/22.5。
1.4　统计学处理
采用SPSS 14.0统计学软件对数据进行分析，正态分布的计量资料以±s表示，非正态分布的资料进行自然对数转换后进行分析，组内治疗前后差异比较采用t检验，组间比较采用方差分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2　结果
2.1　两组治疗前后相关指标的比较
两组治疗后的ALT、AST、TC、TG、LDL-C、BMI、FPG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR水平显著低于治疗前，FINS、HOMA-βF水平显著高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组治疗前后的HDL-C水平比较，差异无统计学意义 （P＞0.05）。A组治疗后的HbA1c、2 h PG及BMI水平显著低于B组治疗后，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。
表1　两组治疗前后相关指标的比较（±s）
与同组治疗前比较，*P＜0.05；与B组治疗后比较，#P＜0.05；“△”数据为自然对数
2.2　两组的不良反应发生情况
两组治疗期间，A组有3例发生4次低血糖；B组有2例发生轻微下肢水肿，给予利尿剂治疗，症状缓解。所有患者治疗期间均未出现严重的低血糖及胃肠道不良反应，均完成试验。
3　讨论
随着生活水平的提高，NAFLD的发病率也逐年上升，肥胖者群体中的发病率可达到75%左右。其是T2DM的独立危险因素，两者相互影响，加快彼此的进程。目前，NAFLD的具体发病机制尚不明确，故临床治疗该病并无统一的标准。胰岛素增敏剂——二甲双胍或吡格列酮常被用于治疗本病，且临床效果显著。吡格列酮是高效和高度选择性的PPAR-γ受体激动药，可通过提高胰岛素的敏感性来减弱胰岛素抵抗，进而降低胰岛β细胞的糖脂毒性，发挥对胰岛β细胞的直接保护作用［14］。
格列美脲是第三代磺脲类口服降糖药［15］，其通过引发细胞非受体酪氨酸激酶（non-RTK）的转移，进而激活胰岛素受体后途经，提高外周组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗。
本研究结果显示，两组经过二甲双胍联合格列美脲或吡格列酮治疗半年后，其肝功能、血糖、血脂、HbA1c、HOMA-IR、胰岛β细胞功能及BMI均有显著改善（P＜0.05），而HDL-C则无显著变化（P＞0.05）。与B组比较，A组的HbA1c、2 h PG及BMI下降更显著，提示格列美脲联合二甲双胍可作为治疗T2MD合并NAFLD的更优治疗方案。
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Effect observation of metform in combined w ith glimepiride in the treatment of obese patient w ith type 2 diabetesmellitus com panied w ith nonalcoholic fatty liver disease
ZHANG Lei1KE Rui-qiong2▲　OUYANG Can-hui1LIAO Yue-guang1HUANGCai-bin1
1.Department of Gastroenterology，the First Affiliate Hospital of Gannan Medical University，Ganzhou　341000，China；2. Department of Endocrinology and Metabolism，the First Affiliate Hospital of Gannan Medical University，Ganzhou 341000，China
［Abstract］Objective To explore the clinical effect ofmetformin combined with glimepiride in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD）companied with obese type 2 diabetes patients（T2DM）.M ethods 62 patientswith NAFLD with obese T2DM in our hospital from April 2014 to June 2015 were selected and randomly divided into group A（30 cases）and group B（32 cases）.On the basis of the treatment ofmetformin，group A was given glimepiride，group B was treated with pioglitazone.The change of liver function，blood glucose，blood lipid，bodymass index（BMI），insulin resistance　（HOMA-IR）and adverse reaction was compared between the two groups before and after treatment.Results The level of ALT，AST，TC，TG，LDL-C、BMI，FPG，2 h PG，HbA1c，HOMA-IR after treatment in the two groups was lower than that before treatment，the level of FINS，HOMA-βF after treatment in the two groupswas higher than that before treatment，with significant difference　（P＜0.05）.There was no significant difference in the HDL-C level between the two groups before and after treatment（P＞0.05）.The level of HbA1c，2 h PG and BMIafter treatment in group A was lower than that in group B after treatment，with significant difference　（P＜0.05）.There was no serious adverse reaction in each groups.Conclusion The results suggest both therapies could effectively improve glucose and lipid metabolism，reduce enzyme and insulin resistance in NAFLD with obese T2DM patients with metformin combined with glimepiride or pioglitazone，butmetformin combined with glimepiride can improve glucosemore better and can be used to as an effective treatment for patientswith NAFLD combined with T2MD.
［Key words］Metformin；Glimepiride；Obesity；Type 2 diabetesmellitus；Non-alcoholic fatty liver disease
［中图分类号］R587.1
［文献标识码］A
［文章编号］1674-4721（2016）07（b）-0132-03
［基金项目］江西省赣州市指导性科技计划任务（GZ2014ZSF094）
［作者简介］张蕾（1981-），女，硕士，主治医师，主要从事消化系统疾病与内分泌代谢性疾病研究
▲通讯作者
（收稿日期：2016-05-06本文编辑：祁海文）