枸橼酸咖啡因与氨茶碱治疗早产儿原发性呼吸暂停的效果及安全性比较
魏怀俊
广东省梅州市五华县人民医院新生儿科，广东五华　514400
［摘要］目的探究枸橼酸咖啡因与氨茶碱在早产儿原发性呼吸暂停中的应用效果及安全性。方法回顾性分析我院2014年1月～2016年1月收治的呼吸暂停早产儿共121例，依据应用药物的不同将其分为对照组与观察组。对照组接受氨茶碱治疗；观察组接受枸橼酸咖啡因治疗。比较两组患儿呼吸暂停治疗效果、药物性价比、不良反应发生率等指标。 结果观察组呼吸暂停治疗总有效率为88.5%，明显高于对照组的73.3%，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组辅助呼吸支持应用率为63.9%，明显低于对照组的83.3%（P＜0.05）。观察组呼吸支持时间及甲基黄嘌呤类药物应用时间明显短于对照组（P＜0.05）。观察组住院花费明显少于对照组（P＜0.05）。观察组治疗期间不良反应发生率为9.8%，明显低于对照组的28.3%（P＜0.05）。　结论枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停效果优于氨茶碱，可降低早产儿呼吸支持应用率，缩短呼吸支持时间及用药时间，降低住院花费，且安全性高于氨茶碱，早产儿不良反应发生率较低，值得临床推广应用。
［关键词］枸橼酸咖啡因；氨茶碱；早产儿；呼吸暂停；安全性
早产儿呼吸暂停是指胎龄＜37周的新生儿呼吸停止＞20 s，或＜20秒但有血氧饱和度下降或（和）心动过缓。部分患儿发生呼吸暂停时无明显生命指标改变而是突然出现呼吸起伏停止、发绀或对刺激无反应［1］。早产儿呼吸暂停发生率与早产儿胎龄及出生体重密切相关。研究［2］表明，51%的胎龄30～32周的早产儿会发生早产儿呼吸暂停，86%的出生体重＜1 kg的早产儿会发生早产儿呼吸暂停。早产儿呼吸暂停已成为新生儿重症监护室常见疾病之一，若临床处理不当，会引起新生儿大脑缺氧造成脑室白质软化、听觉中枢损伤，且若反复发生呼吸暂停会提高新生儿智力低下、脑瘫及高频性耳聋的发生率［3-4］。枸橼酸咖啡因作为非选择性腺苷受体拮抗剂，可刺激中枢呼吸中枢，提高膈肌收缩力，预防及治疗早产儿呼吸暂停的效果较好［5］。现阶段我国医药市场对枸橼酸咖啡因的供给较匮乏，因此缺少系统的对枸橼酸咖啡因的临床研究，本研究主要观察枸橼酸咖啡因及氨茶碱治疗早产儿呼吸暂停的临床疗效、安全性等指标，以期为多中心、大样本的临床研究提供理论支持。
1　资料与方法
1.1　一般资料
选取2014年1月～2016年1月我院收治的早产儿呼吸暂停患儿共121例，纳入与排除标准：①所有早产儿均满足呼吸暂停的诊断标准［6］，即患儿胎龄＜37周；呼吸停止≥20 s，或伴有心率降低至100/min以下，或出现发绀、青紫及血氧饱和度下降及肌张力降低。②选取出生后应用甲基黄嘌呤类药物预防或治疗早产儿呼吸暂停的患儿。③排除合并有重大畸形如先天性心脏病（法洛四联症、房室隔缺损、先天性大动脉转位）、呼吸系统畸形（先天性气胸、先天性肺大疱）的患儿。④排除合并有严重神经系统损伤如缺血缺氧性脑病的患儿。⑤排除不愿签署用药知情同意书的患者。回顾性分析并收集满足纳入与排除标准的患儿资料，依据应用甲基黄嘌呤药物不同将其分为对照组与观察组。对照组患儿共60例，男34例，女26例，胎龄27～36周，平均（34.52±3.01）周，胎龄27～30周11例，胎龄30～32周17例，胎龄32～34周12例，胎龄34～37周20例，出生体重（1563.4±376.5）g，新生儿Apgar评分为（5.06±2.01）分。观察组患儿共61例，男35例，女26例，胎龄27～36周，平均（33.98±3.23）周，胎龄27～30周10例，胎龄30～32周15例，胎龄32～34周13例，胎龄34～37周23例，出生体重（1542.4±380.4）g，新生儿Apgar评分为（5.12±1.98）分。两组患儿性别比、胎龄、体重等基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
1.2　治疗方法
两组患儿均接受呼吸暂停相关治疗及护理，两组患儿均在出现首次呼吸暂停后应用药物干预。对照组患儿接受氨茶碱（吉林百年汉克制药有限公司，国药准字H20053966）治疗：氨茶碱5 mg/（kg·次），静脉注射，12 h后调整为维持剂量2～2.5 mg/（kg·次），12 h/次，缓慢静脉注射。观察组患儿接受枸橼酸咖啡因（意大利A1fa Wassermann SpA，注册证号：H20130109）治疗：枸橼酸咖啡因20 mg/（kg·次），缓慢静脉注射，24 h后调整剂量为维持剂量5 mg/（kg·次），1次/d。依据患儿具体情况可调整维持剂量为10 mg/（kg·次），1次/d。两组患儿用药期间出现心动过速、喂养不耐受、血压下降等不良反应后由同一医师判断是否调整药物用法，一般应用甲基黄嘌呤药物直至患儿脱离呼吸支持5 d后。
1.3　观察指标
比较两组患儿呼吸暂停治疗效果、辅助呼吸支持应用率（机械通气、无创气道正压通气、撤机后氧疗）、呼吸支持时间、甲基黄嘌呤类药物应用时间及住院花费（住院费用、抗生素费用、呼吸支持费用），比较两组患儿治疗期间出现的不良反应。呼吸暂停治疗效果采用等级制［7］评价。显效：新生儿呼吸暂停频次治疗后24 h明显减少，治疗后48 h完全控制且不再复发。有效：新生儿呼吸暂停在用药72 h后完全终止，且停药后不再复发。无效：患儿经过治疗72 h后呼吸暂停仍发作，频次无明显减少或出现死亡等恶性事件。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。治疗期间出现的不良反应包括心动过速、高血糖、消化道出血、肺发育不良及视网膜病等。
1.4　统计学方法
采用SPSS 19.0统计软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验，计数资料用百分率（%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2　结果
2.1　两组患儿呼吸暂停治疗效果的比较
观察组患儿治疗总有效率为88.5%，高于对照组的73.3%，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。
表1　两组患儿呼吸暂停治疗效果的比较［n（%）］

 
与对照组比较，*P＜0.05
2.2　两组患儿治疗相关指标的比较
观察组辅助呼吸支持应用率明显低于对照组（P＜0.05）。观察组呼吸支持时间及甲基黄嘌呤类药物应用时间明显短于对照组（P＜0.05）。观察组住院花费明显少于对照组（P＜0.05）（表2）。
表2　两组患儿治疗相关指标的比较（±s）

 
与对照组比较，*P＜0.05
2.3　两组患儿不良反应发生率的比较
观察组不良反应发生率为9.8%，明显低于对照组的28.3%，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。
表3　两组患儿不良反应发生率的比较［n（%）］

 
与对照组比较，*P＜0.05
3　讨论
早产儿呼吸暂停可分为原发性呼吸暂停与继发性呼吸暂停，原发性呼吸暂停主要与早产儿中枢神经系统及呼吸系统功能发育不全有关，其中原发性呼吸暂停又分为阻塞性、中枢性、混合性呼吸暂停。关于早产儿发生呼吸暂停的病理机制有以下几点［8-9］。①早产儿生理学特征：早产儿对二氧化碳通气反应较弱，早产儿出生早期大脑内各种抑制性递质如GABA、腺苷等在中枢化学感受器延髓幅外侧区上调，GABA可通过促离子型受体及代谢型受体调节呼吸节律。动物实验表明，抑制GABA活性可显著降低缺氧时呼吸抑制，且能有效减弱喉刺激引起的呼吸抑制。腺苷与受体结合后可诱导并促进GABA生成并释放，且腺苷不同受体基因多态性可引起新生儿支气管肺发育不良。②早产儿缺氧时表现为双相通气反应：双相通气反应为初始呼吸加快，随后呼吸频率逐渐变慢，此现象有助于胎儿宫内发育，但早产儿出生后呼吸节律不稳定，中枢化学感受器发育不成熟，故中枢兴奋作用较差，不足以抵消低氧的抑制作用，会导致呼吸中枢过度抑制。
本研究主要观察不同甲基黄嘌呤类药物治疗早产儿呼吸暂停的临床疗效及安全性，结果发现，观察组患儿接受枸橼酸咖啡因治疗总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义。枸橼酸咖啡因与氨茶碱均属于甲基黄嘌呤类药物，是非选择性腺苷受体拮抗剂，其主要药理作用是通过刺激呼吸中枢，增加肺通气量，前文提到早产儿对二氧化碳刺激较弱，而甲基黄嘌呤类药物可增加中枢化学感受器对二氧化碳的敏感性，从而兴奋呼吸中枢，解除低氧造成的呼吸抑制，但枸橼酸黄嘌呤较氨茶碱具有治疗系数高、半衰期长、不良反应少及安全范围大等优势［10］。枸橼酸咖啡因已成为北美NICU第六位最常用药物，我国由于医疗市场特殊性，枸橼酸咖啡因引进时间较短，而氨茶碱一直作为治疗早产儿呼吸暂停的一线药物，早产儿应用氨茶碱安全范围较窄。研究［10］表明，氨茶碱与枸橼酸咖啡因均能在治疗后2～7 d减少呼吸暂停发生次数，血药浓度须维持在5 mg/L以上才能保证治疗效果，但氨茶碱血药浓度＞13 mg/L即能引起神经系统及心血管系统毒性，如产生心动过速、烦躁不安、恶心呕吐、高血糖等，本研究对照组不良反应发生率明显高于观察组，与氨茶碱治疗血药浓度与中毒量接近有关，而目前缺乏对早产儿血药浓度有效监测手段，故临床上极易出现因剂量把握不当而引起的不良反应。枸橼酸咖啡因中有效成分咖啡因仅占50%，初始计量设置为20 mg/（kg·次），缓慢静脉注射，24 h后调整剂量为维持剂量5 mg/（kg·次），1次/d。依据患儿具体情况可调整维持剂量为10 mg/（kg·次），1次/d。此种治疗方案早产儿易于接受，原因是咖啡因血药浓度波动范围较小，早产儿吸收较快。相关研究［11］表明，口服或静脉注射枸橼酸咖啡因早产儿生物利用度均接近100%。此外，枸橼酸咖啡因用药后0.5 h均达到血药浓度高峰，脂溶性较高，易透过血-脑脊液屏障。枸橼酸咖啡因可刺激呼吸中枢及膈肌的运动，促进利尿剂扩张支气管，故对早产儿支气管肺发育具有较好的效果。部分临床试验［12］表明，枸橼酸咖啡因会加重胃食管反流，提高坏死性肠炎的发生率。但何舒婕［13］的研究发现，枸橼酸咖啡因与氨茶碱造成坏死性小肠炎的发生率比较差异无统计学意义。本研究结果发现，观察组辅助呼吸支持应用率明显低于对照组，观察组呼吸支持时间及甲基黄嘌呤类药物应用时间明显短于对照组（P＜0.05），观察组住院花费较少，说明枸橼酸咖啡因性价较高。李树荣［14］的研究发现，枸橼酸咖啡因还可显著减少脑瘫及认知发育延迟的发生，说明枸橼酸咖啡因不仅具有治疗呼吸暂停的效果，还对神经系统具有一定的保护作用。本研究存在一定的局限性，首先本研究样本量较少，其次本研究为回顾性分析，受到的干扰因素较多。
综上所述，枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停效果优于氨茶碱，可降低早产儿呼吸支持应用率、缩短呼吸支持时间及用药时间、降低住院花费，且安全性高于氨茶碱，早产儿不良反应发生率较低，但其具体药理机制还需多中心、大样本进一步研究。
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The efficacy and safety of comParision on caffeine citrate and amino-Phylline in the treatment of Primary aPnea of Premature infants
WEI Huai-jun
Department of Neonata1，Peop1e＇s Hospita1 of Wuhua County in Meizhou City of Guangdong Province，Wuhua　514400，China
［Abstract］Objective To exp1ore the app1ication effect and safety of caffeine citrate and aminophy11ine on primary premature apnea.Methods A retrospective ana1ysis was conducted in our hospita1 from January 2014 to January 2016，121 cases of premature infants with apnea were divided into contro1 group and observation group according to the different drugs.The contro1 group received aminophy11ine treatment，the observation group received caffeine citrate treatment，the treatment effect and drug price，adverse reaction rate and other indicators were compared between two groups of chi1-dren with respiratory pause.Results The treatment of tota1 effective rate of apnea of prematurity in observation group was 88.5%，which was significant1y higher than that of the contro1 group（73.3%），the difference was statistica11y significant（P＜0.05）.The use of respiratory supports rate in observation group was 63.9%，significant1y 1ower than the contro1 group＇s respiratory support rate of 83.3%（P＜0.05）.The venti1ation time and methy1xanthine therapy time in observation group was shorter than that of the contro1 group（P＜0.05）.The hospita1ization cost in observation group was significant1y 1ess than that of the contro1 group（P＜0.05）.The observation group of adverse reactions during the treatment the incidence rate was 9.8%，significant1y 1ower than the 28.3%of the contro1 group（P＜0.05）.Conclusion Caffeine citrate treatment of premature infants with respiratory pause effect is better than that of aminophy11ine，can reduce premature infants with respiratory support the use of rate and time，shorten the treatment time and reducing hospita1ization cost，in addition，caffeine citrate safety is higher than that of aminophy11ine，premature infants with 1ow incidence of adverse reactions，it is worth of c1inica1 app1ication.
［Key words］Caffeine citrate；Aminophy11ine；Premature infants；Apnea；Safety
［中图分类号］R722.6
［文献标识码］A
［文章编号］1674-4721（2016）05（b）-0101-04
［基金项目］广东省梅州市科技计划项目（2015B119）
（收稿日期：2016-03-24本文编辑：王红双）