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高血压常被称为“无声的杀手”，中国高血压调查最新数据显示，2012～2015年我国18岁及以上居民的高血压患病率为27.9%，知晓率、治疗率和控制率分别为51.5%、46.1%和16.9%，大多数患者可在没有任何症状的情况下发病，长期的血压控制不佳可能会出现肾功能不全、冠心病、心力衰竭、脑卒中、主动脉夹层等严重疾病[1]，因此高血压的防治工作成为了重中之重。

沙库巴曲缬沙坦是目前唯一的一种血管紧张素脑啡肽酶抑制剂[2]。多项研究已经证实，沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭已明显获益[3-4]。然而沙库巴曲缬沙坦也是一种新型的降压药物，具有双重的降压机制[5]。本综述通过分析沙库巴曲缬沙坦在高血压应用方面的临床研究，总结了沙库巴曲缬沙坦在高血压应用的有效性及安全性，分析了在特殊类型高血压及高血压合并症中的获益，现阐述如下。

1 单纯高血压

高血压是影响心血管事件发生和预后的独立危险因素，早期良好控制血压能够明显改善预后，在我国35～75岁的成年人中，近一半患有高血压，接受治疗的不到三分之一，血压控制达标的不到十二分之一，因此在我国需要强化及优化降压治疗[6]。一项荟萃分析，分析了有6028名参与者的11个随机对照研究数据，结果显示，沙库巴曲缬沙坦与血管紧张素受体阻滞剂（ARB）类药物相比是一种有效且安全的降压药物，不同剂量的沙库巴曲缬沙坦均表现出了良好的降压效果，200 mg 沙库巴曲缬沙坦可使收缩压和舒张压分别降低4.62 mmHg（95%可信区间为3.33～5.90，P＜0.001）和2.13 mmHg（95%可信区间为1.69～2.57，P＜0.001）；400 mg 沙库巴曲缬沙坦可使收缩压和舒张压分别降低5.50 mmHg（95%可信区间为2.94～8.07，P＜0.001）和2.51 mmHg（95%可信区间为1.80～3.21，P＜0.001）。无论是与ARB 比较，还是与安慰剂相比，沙库巴曲缬沙坦的不良反应均没有显著升高[7]。另有两项关于亚洲人群的临床研究[8-9]，一项是日本的临床研究，入组了高血压病3级的患者，接受沙库巴曲缬沙坦200 mg，如果血压控制不佳并且无不良反应出现，在2 周时增加至沙库巴曲缬沙坦400 mg，4周可联合另外一种降压药物[除血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）及ARB 类]，治疗后，收缩压和舒张压均下降，无头晕、低血压或血管水肿的报告，该研究证实了沙库巴曲缬沙坦作为首选降压药物，可以明显地降低血压[8]。另一项研究[9]，纳入来自于亚洲的轻度至中度高血压患者（n=1438，平均年龄57.7岁），随机给予沙库巴曲缬沙坦200 mg（n=479）、沙库巴曲缬沙坦400 mg（n=473）或奥美沙坦20 mg（n=486）治疗8周，沙库巴曲缬沙坦200 mg 以及400 mg，较奥美沙坦，均有良好的降压效果；此外，该研究还评估了中国亚群、老年人（≥65岁）和单纯收缩期高血压（ISH）患者，也得出了相同的结论；与奥美沙坦相比，两种剂量的沙库巴曲缬沙坦明显降低夜间平均血压。该研究证实对于亚洲轻中度高血压患者，使用沙库巴曲缬沙坦200 mg 或400 mg 的治疗都是有效的，降压效果优于奥美沙坦20 mg，且一般安全且耐受性良好[9]。

2 特殊类型的高血压

2.1 老年ISH

ISH 是老年高血压最常见的类型，年龄≥65岁，可定义为老年高血压。若收缩压≥140 mmHg，舒张压＜90 mmHg，则为ISH[10]。其发病率占老年高血压的60%～80%，＞70岁高血压人群中，其发病率可达80%～90%。ISH 的特点为血压波动大、易出现体位性血压变异（直立性低血压和卧位高血压）、血压昼夜节律异常等；常与多种疾病如冠心病、心力衰竭、脑血管疾病、肾功能不全、糖尿病等并存，使治疗难度增加[11-12]。亚洲一项关于沙库巴曲缬沙坦联合氨氯地平治疗ISH的疗效和安全性的研究[13]，共入选了371例患者，在接受氨氯地平治疗4周后降压效果不佳，联合沙库巴曲缬沙坦200 mg 治疗，在第8周后，沙库巴曲缬沙坦/氨氯地平联合治疗相比氨氯地平单药治疗，24 h平均收缩压下降（P＜0.001），不良事件发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），该研究证明了沙库巴曲缬沙坦联合氨氯地平的有效性及安全性。另有两项关于ISH 的随机、双盲、对照研究[14-15]，一项入选了588例患者（平均年龄70.7岁，基线血压160.3/84.9 mmHg），随机分为沙库巴曲缬沙坦组及奥美沙坦组。第10 周及第14周，沙库巴曲缬沙坦均表现出了优于奥美沙坦的降压效果，两组血压比较，差异有统计学意义（P＜0.05），而两组的不良事件发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）[14]。另一项入选了454例ISH患者（平均年龄67.7岁，静息平均收缩压158.6 mm Hg），初始随机给予沙库巴曲缬沙坦200 mg 或奥美沙坦20 mg 治疗，4周后根据血压情况初始剂量翻倍，共随访52周，在此期间，对于未达到血压目标（＜140/90 mmHg）的患者给予氨氯地平（2.5～5.0 mg）和（或）氢氯噻嗪（6.25～25.00 mg），在随访12 周及52 周时，沙库巴曲缬沙坦组的降压疗效均优于奥美沙坦组（P＜0.05），同时也表现出了良好的耐药性[15]。

2.2 盐敏感性高血压（SSH）

SSH 是指由于高盐负荷所引起的血压升高，常存在钠及钙的代谢异常，推测其体内存在尿钠排泄障碍。在SSH患者中，沙库巴曲缬沙坦可能有增加尿钠和利尿的作用，从而在控制SSH 的效果优于ARB 类药物[16-17]。一项关于SSH 的随机、双盲、对照的研究[18]，分别应用沙库巴曲缬沙坦（400 mg，1次/d）及缬沙坦（320 mg，1次/d），共服用4周，沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦相比不仅在降压方面表现出来明显的优势，同时沙库巴曲缬沙坦可以明显增加SSH患者的排钠量及尿量，显著降低脑钠肽前体（NT-proBNP）水平，并未发生低钠等离子紊乱，该研究证实，沙库巴曲缬沙坦在SSH患者治疗中表现出了良好的有效性和安全性。

3 高血压与合并症

3.1 高血压与心力衰竭

高血压是心力衰竭最常见、最重要的危险因素，长期有效控制血压可以使心力衰竭风险降低50%。长期高血压-左心室肥厚-心力衰竭构成一条重要的事件链[10，19]。在PARADIGM-HF 研究中，71%为高血压患者，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦组血压多降低了（3.2±0.4）mmHg；在安全性分析中，沙库巴曲缬沙坦较依那普利更容易出现症状性低血压及血管性水肿，然而差异无统计学意义（P＞0.05）[20]。

PARAMOUNT 及PARAGON-HF 研究，入选了左室射血分数保留心力衰竭（HFpEF）患者，平均左室射血分数为58%，其中93.5%患者为高血压病患者，随机接受沙库巴曲缬沙坦或缬沙坦治疗。沙库巴曲缬沙坦组较缬沙坦组血压明显下降，NT-proBNP水平也明显下降，然而沙库巴曲缬沙坦组患者低血压和血管水肿的发生率较高，血肌酐清除率升高的患者比例及高钾血症的发生率均低于缬沙坦组，总体而言，沙库巴曲缬沙坦表现出了良好的安全性及耐受性，同时在亚组分析中显示，沙库巴曲缬沙坦对左心室射血分数（LVEF）较低的HFpEF 患者及女性HFpEF 患者有重要的临床获益，同时显著降低肾脏事件发生率[21-22]。

3.2 高血压与慢性肾病（CKD）

高血压与CKD 密切相关，高血压既是CKD 的病因，也是其后果。高血压是最常见的CKD 病因，终末期肾病的患者则会导致血压顽固性升高。我国非透析CKD 患者的高血压患病率为67.3%～71.2%[23-24]，而透析患者中，高血压患病率高达91.7%[25]。

我国2018年的高血压防治指南建议，高血压合并CKD（无蛋白尿）时降压目标为＜140/90 mmHg，合并蛋白尿时降压目标为＜130/80 mmHg[10]。日本进行了一项关于高血压同时合并CKD 3期、CKD 4期患者的研究[26]，初始根据患者血压予以沙库巴曲缬沙坦治疗，在4周时达到最佳降压效果，无论是CKD 3期还是CKD 4期的患者都取得了良好的降压效果，并且均未出现低血压情况，同时尿微量白蛋白/肌酐比值下降了15.1%，合并大量蛋白尿时效果更优[27]。值得注意的是，沙库巴曲缬沙坦主要通过肾脏排泄，eGFR的下降程度与血浆最大药物浓度和半衰期息息相关，随着肾小球滤过率的下降，沙库巴曲在尿中排泄的逐渐减少，因此，肾功能损害的患者更易发生直立性低血压，在治疗过程中要密切监测血压，避免发生因低血压所致的不良事件，关于沙库巴曲缬沙坦在CKD 患者中的安全性及有效性的研究（HARP-Ⅲ）正在进行中[28]。

3.3 高血压与肥胖

肥胖是高血压患者心血管预后的重要影响因素，尤其是腹型肥胖[10]。经实验证实，沙库巴曲缬沙坦可以抑制AT-1 受体以及脑啡肽酶，提高血浆利钠肽水平，改善肥胖高血压患者的外周胰岛素敏感性及胰岛素抵抗[29-30]。一项多中心、随机、双盲、对照研究[31]，纳入了腹型肥胖并中度高血压患者，分为沙库巴曲缬沙坦组及氨氯地平组，两组在用药的同时均进行特定的体育运动，发现与氨氯地平治疗相比，沙库巴曲缬沙坦治疗不能增强运动期间的能量消耗及脂肪分解。另一项研究[32]，同样入选了高血压合并腹型肥胖患者，分别应用沙库巴曲缬沙坦及氨氯地平，治疗8周后，沙库巴曲缬沙坦没有改变肥胖高血压患者腹部皮下脂肪分解、氧化代谢相关蛋白的转录和表达。

4 小结

沙库巴曲缬沙坦是全球首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，是受关注度极高的一种新型药物，其在拮抗血管紧张素Ⅱ受体的同时，抑制脑啡肽酶，沙库巴曲在进入体内后再肝脏酶的作用下，代谢为有活性的脑啡肽酶抑制剂LBQ657，脑啡肽酶能够降解多种血管活性肽，比如利钠肽、缓激肽、肾上腺髓质素、血管紧张素Ⅱ等，LBQ657 通过抑制脑啡肽酶上调利钠肽、缓激肽、肾上腺髓质素水平，发挥利钠利尿、扩血管降低血压、抑制交感神经、降低醛固酮水平、抑制心肌纤维化及心肌肥大等作用，但是在抑制脑啡肽酶同时合并升高血管紧张素Ⅱ浓度，引起血管收缩，抵消利钠肽等物质的血管舒张作用，因此联合了血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦可解决上述问题，因此沙库巴曲缬沙坦是一种通过多作用机制发挥降压作用的药物，在达到了良好降压效果的同时，还具有减缓心肌纤维化及心肌肥厚进展的作用，同时沙库巴曲缬沙坦作为一种新型的降压药物也引起了临床医生的重视[33]。

综上所述，通过临床研究证实，与ARB 及ACEI相比，沙库巴曲缬沙坦在单纯高血压、老年收缩期高血压患者中均表现出了良好的降压效果以及安全性和耐受性。而对于盐敏感性高血压，沙库巴曲缬沙坦更能在降压的同时，发挥利钠利尿及降低NT-proBNP的作用，这一获益主要依赖于沙库巴曲缬沙坦具有升高利钠肽水平的作用。目前沙库巴曲缬沙坦在高血压合并心力衰竭、CKD 等并发症的人群中的临床研究也证明了其在心脏及肾脏方面的获益，然而仍需要更多、更全面的关于高血压合并心、肾、脑血管疾病、大动脉疾病等合并症的临床研究，另外随着对沙库巴曲缬沙坦的研究日渐增多，虽然在关于沙库巴曲缬沙坦应用于心力衰竭的PARADIGM-HF 研究中证实，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦未发生明显血管神经性水肿[34]，然而沙库巴曲缬沙坦可引起低血压及血管神经性水肿等的副作用仍然值得临床医生去关注和讨论。

[参考文献]

[1]Wang Z，Chen Z，Zhang L，et al.Status of Hypertension in China：Results From the China Hypertension Survey，2012-2015[J].Circulation，2018，137（22）：2344-2356.

[2]Singh JSS，Burrell LM，Cherif M，et al.Sacubitril/Valsartan：beyond natriuretic peptides[J].Heart，2017，103（20）：1569-1577.

[3]Vaduganathan M，McMurray JJV，Solomon SD.Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction：Lessons from PARAGON-HF[J].Eur J Heart Fail，2020，22（9）：1525-1530.

[4]Okumura N，Jhund PS，Gong J，et al.Importance of Clinical Worsening of Heart Failure Treated in the Outpatient Setting：Evidence From the Prospective Comparison of ARNI With ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure Trial （PARADIGM-HF）[J].Circulation，2016，133（23）：2254-2262.

[5]Kjeldsen SE，Hedner T，Narkiewicz K，et al.Angiotensin receptor neprilysin inhibition （ARNI） a novel therapeutic concept for management of hypertension and heart failure[J].Blood Press，2012，21（6）：329-330.

[6]Lu J，Lu Y，Wang X，et al.Prevalence，awareness，treatment，and control of hypertension in China：data from 1.7 million adults in a population-based screening study （China PEACE Million Persons Project）[J].Lancet，2017，390（10 112）：2549-2558.

[7]Malik AH，Aronow WS.Efficacy of Sacubitril/Valsartan in Hypertension[J].Am J Ther，2019，10.[Epub ahead of print].

[8]Kario K.The Sacubitril/Valsartan，a First-in-Class，Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitor （ARNI）：Potential Uses in Hypertension，Heart Failure，and Beyond[J].Curr Cardiol Rep，2018，20（1）：5.

[9]Huo Y，Li W，Webb R，et al.Efficacy and safety of Sacubitril/Valsartan compared with olmesartan in Asian patients with essential hypertension：A randomized，double-blind，8-week study[J].J Clin Hypertens （Greenwich），2019，21（1）：67-76.

[10]《中国高血压防治指南》修订委员会.中国高血压防治指南2018年修订版[J].中国心血管病杂志，2019，24（1）：24-56.

[11]Franklin SS，Jacobs MJ，Wong ND，et al.Predominance of isolated systolic hypertension among middle aged and elderly US hypertensives：analysis based on National Health and Nutrition Examination Survey （NHANES）Ⅲ[J].Hypertension，2001，37（3）：869-874.

[12]Kim NR，Kim HC.Prevalence and Trends of Isolated Systolic Hypertension among Korean Adults：the Korea National Health and Nutrition Examination Survey，1998-2012[J].Korean Circ J，2015，45（6）：492-499.

[13]Wang JG，Yukisada K，Sibulo A，et al.Efficacy and safety of Sacubitril/Valsartan （LCZ696） add-on to Amlodipine in Asian patients with systolic hypertension uncontrolled with Amlodipine monotherapy[J].J Hypertens，2017，35（4）：877-885.

[14]Supasyndh O，Wang J，Hafeez K，et al.Efficacy and Safety of Sacubitril/Valsartan (LCZ696) Compared With Olmesartan in Elderly Asian Patients(≥65 Years)With Systolic Hypertension[J].Am J Hypertens，2017，30（12）：1163-1169.

[15]Williams B，Cockcroft JR，Kario K，et al.Effects of Sacubitril/Valsartan Versus Olmesartan on Central Hemodynamics in the Elderly With Systolic Hypertension：The PARAMETER Study[J].Hypertension，2017，69（3）：411-420.

[16]Sanada H，Jones JE，Jose PA.Genetics of salt-sensitive hypertension[J].Curr Hypertens Rep，2011，13（1）：55-66.

[17]Kario K，Sun N，Chiang FT，et al.Efficacy and safety of LCZ696，a first-in-class angiotensin receptor neprilysin inhibitor，in Asian patients with hypertension：a randomized，double-blind，placebo-controlled study[J].Hypertension，2014，63（4）：698-705.

[18]Wang TD，Tan RS，Lee HY，et al.Effects of sacubitril/valsartan （LCZ696） on natriuresis，diuresis，blood pressures，and NT-proBNP in saltsensitive hypertension[J].Hypertension，2017，69（1）：32-41.

[19]中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组，中国医师协会心力衰竭专业委员会，中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2018[J].中华心力衰竭和心肌病杂志（中英文），2018，2（4）：196-225.

[20]Solomon SD，Zile M，Pieske B，et al.The angiotensin receptor eprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction：a phase 2 double blind randomised controlled trial[J].Lancet，2012，380（9851）：1387-1395.

[21]Jhund PS，Claggett B，Packer M，et al.Independence of the blood pressure lowering effect and efficacy of the angiotensin receptor neprilysin inhibitor，LCZ696，in patients with heart failure with preserved ejection fraction：an analysis of the PARAMOUNT trial[J].Eur J Heart Fail，2014，16（6）：671-677.

[22]Solomon SD，McMurray JJV，Anand IS，et al.Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction[J].N Engl J Med，2019，381（17）：1609-1620.

[23]Zhang W，Shi W，Liu Z，et al.A nationwide cross-sectional survey on prevalence，management and pharmacoepidemiology patterns on hypertension in Chinese patients with chronic kidney disease[J].Sci Rep，2016，6（38 768）：1-10.

[24]Zheng Y，Cai GY，Chen XM，et al.Prevalence，awareness，treatment，and control of hypertension in the non-dialysis chronic kidney disease patients[J].Chin Med J （Engl），2013，126（12）：2276-2280.

[25]林静，丁吉俊，傅辰生，等.慢性肾脏病患者高血压现状的横断面调查[J].中华肾脏病杂志，2009，11（25）：827-831.

[26]Ito S，Satoh M，Tamaki Y，et al.Safety and efficacy of LCZ696，a first-in-class angiotensin receptor neprilysin inhibitor，in Japanese patients with hypertension and renal dysfunction[J].Hypertens Res，2015，38（4）：269-275.

[27]Voors AA，Gori M，Liu LC，et al.Renal effects of the angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in patients with heart failure and preserved ejection fraction[J].Eur J Heart Fail，2015，17（5）：510-517.

[28]UK HARP-ⅢCollaborative Group.Randomized multicentre pilot study of sacubitril/valsartan versus irbesartan in patients with chronic kidney disease：United Kingdom Heart and Renal Protection（HARP）-Ⅲ-rationale，trial design and baseline data[J].Nephrol Dial Transplant，2017，32（12）：2043-2051.

[29]Standeven KF，Hess K，Carter AM，et al.Neprilysin，obesity and the metabolic syndrome[J].Int J Obes （Lond），2011，35（8）：1031-1040.

[30]Jordan J，Stinkens R，Jax T，et al.Improved Insulin Sensitivity With Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibition in Individuals With Obesity and Hypertension[J].Clin Pharmacol Ther，2017，101（2）：254-263.

[31]Engeli S，Stinkens R，Heise T，et al.Effect of Sacubitril/Valsartan on Exercise-Induced Lipid Metabolism in Patients With Obesity and Hypertension[J].Hypertension，2018，71（1）：70-77.

[32]Stinkens R，van der Kolk BW，Jordan J，et al.The effects of angiotensin receptor neprilysin inhibition by Sacubitril/Valsartan on adipose tissue transcriptome and protein expression in obese hypertensive patients[J].Sci Rep，2018，8（1）：1-7.

[33]Nielsen PM，Grimm D，Wehland M，et al.The Combination of Valsartan and Sacubitril in the Treatment of Hypertension and Heart Failure-an Update[J].Basic Clin Pharmacol Toxicol，2018，122（1）：9-18.

[34]Shi V，Senni M，Streefkerk H，et al.Angioedema in heart failure patients treated with Sacubitril/Valsartan （LCZ696）or enalapril in the PARADIGM-HF study[J].Int J Cardiol，2018，264：118-123.