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中国是全球糖尿病患者人数最多的国家，目前患者的治疗达标率极低，不到30%[1]，血糖控制不佳造成的并发症其危害非常严重。二甲双胍是一线的基础降糖药物，但很多患者单用二甲双胍治疗血糖无法达标，这时需要联合其他类别的降糖药物。本研究在二甲双胍控制血糖不佳的患者中，加用阿卡波糖和西格列汀，测定各组糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）的变化，结合1,5-脱水葡萄糖醇（1,5-anhydroglucitol，5-AG）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）及基质细胞衍生因子-1α（stromal cell derived factor-1α，SDF-1α）等指标，综合评判哪种联合治疗方案更佳，以期为二甲双胍控制不佳的2 型糖尿病患者寻找更精准的诊疗方案，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月～2019年10月在我院就诊的105 例2 型糖尿病患者作为研究对象，有5 例脱落，最终入组100 例，采用随机数字表法将其分为三组，即单纯二甲双胍组（A 组）30 例、二甲双胍+阿卡波糖组（B 组）35 例、二甲双胍+西格列汀组（C 组）35 例。A组中，男14 例，女16 例；B 组中，男18 例，女17 例；C 组中，男16 例，女19 例。三组患者的性别、年龄、病程、空腹血糖（fasting blood glucose，FPG）、餐后2 h 血糖（postprandial two-hour blood glucose，2 h PG）、空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）、胰岛β 细胞功能指数（HOMA-β）、肝肾功能、血脂等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1），具有可比性。本研究已通过医院医学伦理委员会审批，且所有患者均签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：确诊2 型糖尿病患者（WHO 标准，1999）；年龄18～70 岁，HbA1c 7.0%～9.0%；使用降压药者，降压药物保持不变且使用剂量稳定至少1 个月。

排除标准：体重指数（BMI）<19 kg/m2 或>35 kg/m2；糖尿病急性并发症如酮症酸中毒的患者；严重神经病变，糖尿病足；近3 个月内参加其他临床药物研究；恶性肿瘤；脏器功能不全如明显的心功能不全或肝肾功能不全；研究者认为无法安全完成试验或无法安全给药的任何临床情况。

退出标准（有下列情况之一者应退出本研究）：使用研究药物时出现过敏反应或其他严重不良反应及不能耐受者；依从性差，不能按要求治疗、检查及随访者。

1.3 方法

所有入选患者继续服用二甲双胍[盐酸二甲双胍片（格华止），中美上海施贵宝制药有限公司，生产批号：AAY0174，规格：0.5 g×20 T]治疗。A 组患者二甲双胍的频次和剂量都维持原样，每日总量1500～2000 mg。B 组患者采用原二甲双胍联合阿卡波糖（卡博平，杭州中美华东制药公司，生产批号：1701109）治疗，二甲双胍保持原剂量，阿卡波糖剂量据餐后血糖情况做调整，最大剂量为100 mg，tid。C 组患者采用二甲双胍联合西格列汀（捷诺维，杭州默沙东制药有限公司，生产批号：R011826）治疗，二甲双胍保持原剂量，西格列汀100 mg/d。观察周期为12 周。

1.4 观察指标及评价标准

比较三组患者治疗前后HbA1c、1,5-AG、MDA、SDF-1α，并记录两组的不良反应发生情况。

1.4.1 观察指标主要观察指标：评估治疗前及治疗12 周时三组患者的HbA1c、1,5-AG、MDA、SDF-1α指标变化。1,5-AG 在调整治疗方案后每7～10 天测量1 次，连续3 次。次要观察指标：低血糖、胃肠道不良反应发生情况。轻度低血糖定义为心慌手抖、出汗、饥饿、头痛头晕以及难以集中精力等；严重低血糖定义为意识不清楚和精神意识混乱，如昏迷、抽搐、大小便失禁等。

1.4.2 检测仪器使用702 型号全自动生化分析仪（罗氏）及封闭试剂检查肝肾功能、血脂、血糖。使用i-MARK 酶标仪（Bio-rad）检测1,5-AG、MDA、SDF-1α。使用601 型号Cobase 全自动免疫分析仪（罗氏）检测C 肽、胰岛素。

1.4.3 检测指标的正常值范围 HbA1c：4%～6%；FBG：4.11～6.05 mmol/L；2 h PG：≤7.8 mmol/L；FINS：2.6～24.9 μU/ml；血肌酐：59～104 μmol/L；总胆固醇：2.3～5.2 mmol/L；低密度脂蛋白胆固醇：≤3.34 mmol/L；1,5-AG：≥160 μmol/L；MDA：≤300 nmol/L；SDF-1α：≥50 ng/L。

1.5 统计学方法

采用SPSS 16.0（SPSS Inc.，Chicago，IL，USA）统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（

±s）表示，两组间比较采用t 检验，不符合正态分布者转换为正态分布后行统计学分析；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2 检验，以P<0.05 为差异有统计学意义。

表1 两组患者一般资料的比较（

±s）

2 结果

2.1 三组患者治疗前后1,5-AG 的比较

三组患者治疗前的1,5-AG 比较，差异无统计学意义（P>0.05）；在不同访视期，A 组患者治疗前后的1,5-AG 比较，差异无统计学意义（P>0.05）；B 组和C组患者的1,5-AG 在治疗后各访视期均高于本组治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；B 组和C 组患者的1,5-AG 在治疗后各访视期均高于A 组同期，差异有统计学意义（P<0.05）；与B 组治疗后同期比较，C组患者的1,5-AG 在访视2 期和访视3 期均升高，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

表2 三组患者治疗前后1,5-AG 的比较（μmol/L，

±s）

与本组治疗前比较，*P<0.05；与A 组同期比较，▲P<0.05；与B 组同期比较，#P<0.05

2.2 三组患者治疗前后HbA1c、MDA、SDF-1α 的比较

三组患者治疗前的HbA1c、MDA、SDF-1α 比较，差异无统计学意义（P>0.05）；A 组患者治疗前后的HbA1c、MDA、SDF-1α 比较，差异无统计学意义（P>0.05）；B 组和C 组患者治疗后的HbA1c、MDA 低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.01）；与A 组治疗后比较，B组和C 组患者治疗后的HbA1c、MDA 均降低，差异有统计学意义（P<0.01）；C 组患者治疗后的HbA1c、MDA与B 组比较，差异无统计学意义（P>0.05）；B 组患者治疗前后的SDF-1α 比较，差异无统计学意义（P>0.05）；C 组患者治疗后的SDF-1α 高于本组治疗前，差异有统计学意义（P<0.01）；C 组患者治疗后的SDF-1α 高于A 组和B 组，差异有统计学意义（P<0.01）（表3）。

2.3 三组患者不良反应总发生率的比较

A 组和C 组患者的不良反应总发生率低于B 组，差异有统计学意义（P<0.05）；A 组与C 组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表4）。

3 讨论

二甲双胍是基础一线降糖药物。α-糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂属于二线用药，两者均可与二甲双胍联合使用。以西格列汀为代表的DPP-4 抑制剂是针对肠促胰岛素系统的新一类口服降糖药物，近几年已广泛应用于疾病治疗中[2]，有证据表明DPP-4 抑制剂的疗效和耐受性优于传统口服降糖药[3-6]，这种优越性可以从其在预防和治疗糖尿病的权威指南中的地位上升中看到[7-9]。α-糖苷酶抑制剂、DPP-4 抑制剂均可以有效控制餐后血糖的升高，与二甲双胍联用可以进一步降低血糖，减少血糖的波动。本研究结果显示，二甲双胍分别加用阿卡波糖及西格列汀，在12 周的治疗中能够进一步有效降低HbA1c，联合治疗后的HbA1c 均下降，差异有统计学意义（P<0.01），但C 组患者治疗后的HbA1c 与B 组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。在不良反应方面，三组低血糖事件的发生极少，三组均无严重低血糖事件的发生；A 组和C 组患者的不良反应总发生率低于B 组，差异有统计学意义（P<0.05），提示阿卡波糖的不良反应发生率高，尤其是腹胀、腹泻不良反应明显。

表3 三组患者治疗前后HbA1c、MDA、SDF-1α 的比较（

±s）

与本组治疗前比较，*P<0.01；与A 组同期比较，▲P<0.01；与B 组同期比较，#P<0.01

表4 三组患者不良反应总发生率的比较（n）

与B 组比较，#P<0.05

以往多用动态血糖监测来评估血糖波动性，近来发现1,5-AG 对血糖波动十分敏感，既具有快速反映高血糖变化的能力，又具有反映血糖平均水平的能力，研究[10-12]显示，1,5-AG 和糖尿病的发生发展有密切关系，其不受饮食、肥胖、运动、摄糖量影响，也不受脂肪代谢、肝肾功能、胰岛素之外的其他激素影响[13]，而且其日回升率十分稳定，可在任何时间采血测定，对高血糖变化反应迅速[14]，可作为反映患者1 周血糖波动的有效指标[15-18]。当1,5-AG 呈低值时表示近1 周血糖控制不佳；当1,5-AG 呈高值甚正常时，提示过去1～2 周血糖控制良好 [19]。笔者按照7～10 d 为1个访视期，连续3 次访视患者，抽血化验1,5-AG，比较不同治疗方案之间的血糖变化及血糖波动的差异。本研究结果显示，西格列汀与阿卡波糖分别与二甲双胍联用，在相同HbA1c 控制水平下，西格列汀患者每次访视的1,5-AG 水平升高更明显，且与阿卡波糖患者之间有显著性差异（P<0.05），提示西格列汀组患者血糖波动更小，在减少血糖波动性方面二甲双胍联合西格列汀组明显优于二甲双胍联合阿卡波糖组。

另外本研究还评估了氧化应激和炎症指标MDA和SDF-1α。MDA 是由乙醛和甲酸乙酯在碱作用下缩合而得，是体内自由基作用于脂质发生过氧化反应的氧化终产物，其是膜脂过氧化最重要的产物之一，会引起蛋白质、核酸等生命大分子的交联聚合，具有细胞毒性。因而测试MDA 可反映机体脂质过氧化的程度，可间接反映细胞受损的程度。本研究中，与单纯二甲双胍相比，联合用药的MDA 均降低，联合用药组之间的MDA 比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结合HbA1c 以及1,5-AG 的变化，提示血糖控制越好，血糖波动越小，可以减少机体氧化应激及炎症反应，减少脂质过氧化的程度，减少细胞受损。

SDF-1α 在心、肝、脾、肾及动脉粥样斑块中都有表达[20]，并广泛作用于白细胞、骨髓干细胞、骨髓祖细胞及内皮细胞[21]。SDF-1α 及其特异性受体CXCR4 在动脉粥样硬化的炎症控制和愈合中发挥着重要的作用[22]。SDF-1α 也是DPP-4 的一种天然底物，DPP-4抑制剂可以增加SDF-1α 的生物利用度和活性，增强SDF-1α/CXCR4 轴的激活，已有研究证实，DPP-4 基因敲除或DPP-4 抑制剂可增加小鼠心脏中SDF-1α的稳定性[21]。另有学者研究[22]表明，GLP-1 可调控SDF-1/CXCR4 mRNA 和蛋白表达，并由此发挥促内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPCs）增殖、移行和分化的作用。与单纯二甲双胍和联合阿卡波糖治疗比较，二甲双胍联合西格列汀组患者的SDF-1α 升高，差异有统计学意义（P<0.05）。提示西格列汀可以增加机体SDF-1α 含量，有可能会改善动脉粥样硬化程度，带来大血管的获益。

综上所述，本研究明确了血糖控制达标、血糖波动小会使机体获益。相比单用二甲双胍降糖以及阿卡波糖联合二甲双胍降糖治疗，西格列汀联合二甲双胍可以降低HbA1c，有效减少血糖波动，胃肠道不良反应少及低血糖发生率低，能够减少机体脂质过氧化的程度，减少细胞受损程度，还可以增加机体SDF-1α 含量，改善动脉粥样硬化程度，带来大血管的获益。西格列汀联合二甲双胍是一种更佳的降糖治疗方案，能为患者带来更多的获益，为优化降糖方案提供了临床依据。

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