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我国癌症死亡的首要原因为肺癌，肺癌严重危害着人类健康，发病率及死亡率还在增长。肺癌按组织学类型分为两种：小细胞肺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）。非小细胞肺癌（如腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌）占肺癌总数的80%以上。肺癌的早期诊断相对困难，大部分患者确诊时已经处于中晚期，失去了手术治疗的最佳时机。NSCLC治疗方式主要为手术、放疗和化疗的综合治疗，虽然伴随各种新的化疗药物、化疗方案以及放疗技术的发展，但放化疗的副反应大，患者耐受性差，严重影响了患者的生活质量及临床预后，治疗效果仍未能取得令人满意的效果。非小细胞肺癌目前需要一种耐受性好并且更有效的新方法，而研究发现的血管新生理论为此提供了新思路[1]。

1 肿瘤血管新生

1.1 血管新生的概念

血管新生是指机体在己存在的血管基础上，通过内皮细胞的增殖和迁移，形成新的血管的过程。在生理过程中，如胚胎发育、创伤修复及女性生理周期等发挥重要作用，同时也是发生慢性炎症、动脉粥样硬化形成、肿瘤等血管增生性疾病过程中的重要病理特征之一。在大部分健康成人中血管新生是静息状态[2]。在肿瘤微环境下，促血管因素明显大于抗血管因素，出现肿瘤血管新生，为肿瘤的快速生长提供足够氧气与营养物质，促进肿瘤的侵袭、转移等[3]。血管新生是决定肿瘤大小、局部和远处转移的重要因素。

1.2 肿瘤血管生成

肿瘤血管生成的过程十分复杂，初期生长缓慢，所以消耗的氧气和营养物质极少，较少发生血管新生[4]。后期随着肿瘤细胞生长，瘤体体积的扩大，导致肿瘤内部缺氧和营养物质，这种环境刺激下肿瘤细胞分泌多种血管新生相关因子，促进血管新生为肿瘤细胞的快速生长提供条件，血管新生相关因子主要包括血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因子（EGF）、转化生长因子（TGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、肿瘤坏死因子（TNF-α）等，其中VEGF作用最强，参与了血管生成的多个环节，在促进肿瘤微血管生成过程中起关键作用[5]。血管内皮细胞活化后同时分泌出相关蛋白酶来降解、破坏基底膜和细胞外基质，内皮细胞在VEGF等众多因子的刺激下开始不断增殖，向刺激因子、肿瘤组织方向迁移，迁移过程中又不断破坏前进端的基底膜，于是便形成了血管雏形。同时，大量增殖的内皮细胞重新排列，刺激成纤维细胞分泌出细胞外基质，形成新的血管，成条索状，逐渐连接至肿瘤的内部后形成成熟的血管。

1.3 新生血管密度（MVD）

肿瘤的血管新生通常以肿瘤的MVD表示，被认为是最理想的反映肿瘤血管生成情况的指标。MVD与NSCLC的临床病理特征密切相关：肿瘤组织分化程度越低、直径越大、有淋巴结转移及临床分期越高，MVD值越高 [6]。衡量肿瘤血管生成的量化指标是MVD[7-8]。其测定有助于揭示肿瘤生长和增殖的规律，学者们在研究肿瘤的发生发展中，将其视为肿瘤血管生成的标志物。

2 环氧化酶抑制剂

2.1 环氧化酶（COX）

COX是一种限速酶，能够催化花生四烯酸转化为前列腺素和血栓素，与机体的众多生理病理过程有密切关系，包括COX-1、COX-2两种同工酶，其中COX-1为结构型酶，主要存在正常组织细胞中，参与机体的生理发生过程。COX-2为诱导型酶，在正常组织中很少表达，主要在肿瘤组织中表达（如肺癌、头颈部肿瘤、胃癌、结肠癌及乳腺癌等）。选择性COX-2抑制剂相对COX-1抑制剂的毒副作用小，常用的选择性COX-2抑制剂有塞来昔布、尼美舒利、美洛昔康等。

2.2 抗肿瘤机制

COX-2在肿瘤中的表达最先明确于结直肠肿瘤，相关研究显示，COX-2在不同类型的非小细胞肺癌中表达程度不同，腺癌最高，其次为鳞癌、大细胞肺癌[9]。COX-2的表达程度与肿瘤类型、肿瘤大小、VEGF的表达水平、TNM分期及生存时间密切相关[10]。大量研究显示[11-13]：COX-2在肺癌的高表达可能通过许多机制改变其恶性生物学行为，包括抑制肿瘤细胞的凋亡、促进肿瘤的血管生成、激活致癌物质、抑制机体免疫功能、促进肿瘤细胞的浸润力和转移，其中COX-2与肿瘤血管生成的关系受到重视。孙丽梅等[12]的研究发现，MVD在COX-2蛋白的阳性表达明显高于非小细胞肺癌的否定表达。体内实验也证实塞来昔布能抑制小鼠移植新血管形成[14]。

2.3 相关药物及临床应用

大量研究均显示COX-2能够促进肿瘤的形成和进展，为选择性COX-2抑制剂作为肺癌治疗的新靶点奠定了理论基础。塞来昔布是首个获得美国国家食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准进入市场治疗肺癌的COX-2抑制剂[15]。COX-2抑制剂联合用药运用于NSCLC取得了较好的疗效。前期研究显示[16]，COX-2抑制剂尼美舒利联合顺铂，通过尼美舒利协同顺铂介导A549细胞凋亡,加强顺铂下调A549细胞PCNA蛋白的表达机制，对肺癌A549有协同产生细胞毒作用。大量国内外实验也证实[17-19]，COX-2抑制剂能够加强肿瘤组织对放化疗的敏感性。

3 EGFR-TKI与血管新生

3.1 表皮生长因子受体（EGFR）

分子靶向治疗针对肿瘤细胞特定或相对特异的分子作为靶点，特异性阻断该靶点的生物学功效从而阻断肿瘤的一系列恶性生物学行为。因较少的损伤正常细胞和组织，口服用药患者的依存性大，与放疗、化疗相比有很大优势。肺癌分子靶向治疗中针对EGFR介导的信号通路的抗肿瘤治疗已经取得了一定的进展，EGFR在多数恶性肿瘤中常呈过度表达，而在正常细胞中很少表达，NSCLC中40% ～80%存在EGFR的过表达[20]。目前，以EGFR为靶点的药物主要有两大类：一种是合成的抗EGFR单克隆抗体，另一个是小分子的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。

3.2 抗肿瘤机制

EGFR是肿瘤发生发展及肿瘤血管新生过程中的一个重要连接点，是肿瘤靶向治疗的重要靶点。EGFR属于酪氨酸激酶Ⅰ受体家族。除了EGFR，还包括HER2、HER3、HER4同源受体，是一种跨膜蛋白受体，由胞内酪氨酸激酶活性、跨膜和胞外配体结合这三部分结构域组成,通过细胞外的生长因子如表皮生长因子（EGF）作用，与其他家族成员发生异源或同源二聚化，使下游的靶点磷酸化，从而促进肿瘤细胞的肿瘤血管新生、增殖、分化、转移等[21]。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）通过竞争性结合EGFR的ATP结合位点，从而抑制酪氨酸残基磷酸化过程，阻止EGFR一系列信号通路的传导。

3.3 相关药物及临床应用

针对EGFR的靶向治疗在非小细胞肺癌中应用比较成熟，其中EGFR-TKI埃克替尼、厄洛替尼、吉非替尼，已经应用于临床，对于检测出EGFR基因突变的患者，EGFR-TKI可作为一线治疗，对于化疗失败或不能承受化疗的患者可考虑。但随着用药时间的增长，单用疗效并不是很乐观，有耐药发生和肿瘤复发的问题，疗效受到很大影响。单靶点治疗NSCLC具有一定的局限性，联合用药实现多靶点治疗为临床治疗提供了新思路。受到人们重视的有EFGR-TKI和COX-2抑制剂联合治疗 NSCLC，已有体外实验提示[22]，EFGR-TKI吉非替尼与COX-2抑制剂塞来昔布联合使用对肺癌A549腺癌有显著协同作用,可抑制肺癌细胞的生长繁殖。国外也有研究显示[23]，对晚期非小细胞肺癌EGFR野生型患者，使用塞来昔布联合厄洛替尼治疗，联合用药可显著改善患者的无进展生存期，为3.2个月，试验组和对照组分别为 3.2、1.8个月（P＝0.03）。近期研究显示[24]，EGFR与 COX-2两个信号通路相互促进，存在很多交叉，共同参与了肺癌的一系列生物学行为。因此，抑制上述两种信号通路来提高非小细胞肺癌的疗效，是多靶点联合治疗的方向之一。

4 讨论

新型的靶向抗血管生成治疗目前处于临床试验阶段，EFGR-TKI和 COX-2抑制剂联合治疗 NSCLC前景令人鼓舞。但需要更多临床研究探究其抑制肿瘤生长、繁殖的具体机制，减少耐药产生，改善患者生存质量，提高患者长期生存率，指导非小细胞肺癌的临床治疗。相信随着分子生物学的发展，肺癌的多靶点抗血管生成将会日益受到重视，并可能成为未来肺癌治疗提供新思路。

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