朱红云1　　张福仙2　　马　蓉2　　崔　涛2　　何慧梅2　　鞠海兵2▲

1.昆明医科大学成都军区昆明总医院临床学院，昆明　650032；2.成都军区昆明总医院内分泌科，昆明　650032

[摘要]目的探讨甲泼尼龙冲击联合曲安奈德球后注射治疗甲状腺相关眼病的临床效果。方法选取2010年1月～2013年12月本院的38例中重度甲状腺相关眼病患者作为研究对象，给予甲泼尼龙500 mg静脉滴注，隔日1次，连续3次联合1次曲安奈德球后注射作为1个疗程，每月1个疗程，连续3个疗程后评价眼部自觉症状、体征、临床活动性评分（CAS）、软组织炎症（NOSPECS）评分和不良反应发生率。结果甲泼尼龙冲击联合曲安奈德球后注射3个疗程后眼部畏光、流泪、眼胀、眼痛、复视等症状明显改善或消除。治疗10 d后、3个月后的CAS评分和NOSPECS评分显著低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗3个月后的突眼度、眼裂宽度显著小于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论甲泼尼龙冲击联合曲安奈德球后注射治疗甲状腺相关眼病疗效确切，安全可靠，不良反应轻。

[关键词]甲泼尼龙；曲安奈德；球后注射；甲状腺相关眼病

甲状腺相关性眼病（thyroid associated ophtha1 mopathy，TAO）是一种常见的眼眶病，也是甲状腺疾病患者最常见的一种甲状腺腺外表现，又称Graves眼病、恶性突眼、浸润性突眼、甲亢突眼、内分泌突眼等，属于器官特异性自身免疫性疾病[1]，可引起眼部干涩不适、眶周肿胀、眼睑退缩、上睑迟落、眼球突出、眼外肌功能障碍、复视和视力下降等多种临床表现[2-3]。在国内外成人组眼眶疾病中，TAO约占20％，Graves病患者中25％～50％伴有TAO，因而TAO成为主要致盲原因之一[4-5]。采用免疫抑制剂治疗TAO是内科治疗的主要手段，糖皮质激素是临床上常用的免疫抑制剂，主要抑制炎症反应和免疫反应，是目前中重度活动期TAO治疗的首选制剂，应用糖皮质激素治疗TAO的途径有局部球后注射、静脉用药和口服用药[6]。本研究旨在探讨短效激素冲击联合长效激素球后注射治疗中重度甲状腺相关眼病的效果。

1.1一般资料

选取2010年1月～2013年12月本院内分泌科住院治疗的、自愿参加本研究的38例中重度TAO患者作为研究对象，其中男20例，女18例；平均年龄（40.9±11.4）岁；突眼病程（8.2±4.4）个月。TAO严重程度参照欧洲GO专家组（EUGOGO）对TAO分级的建议[7]，其中眼睑退缩≥2 mm、眼球突出度≥3 mm、中或重度眶内软组织受累、间断或持续复视、轻度角膜外露为中重度TAO。本研究所有研究对象均排除青光眼、球后肿瘤、炎性假瘤及眼部组织感染等疾病，未合并其他自身免疫系统疾病，无急性感染、手术外伤、应激、怀孕、高血压、糖尿病，无精神疾病史，参与研究的TAO患者在随访期间均定期复查甲状腺功能，以使甲状腺功能保持正常。本研究经本院医学伦理委员会批准。

1.2方法

38例患者在抗甲状腺药物治疗的同时给予激素冲击治疗，甲泼尼龙（辉瑞制药有限公司，注册证号：H20130303）500 mg静脉滴注，隔日1次，连用3次。冲击治疗3次后给予曲安奈德注射液（昆明积大制药股份有限公司，国药准字H53021604）40 mg行患侧眼球后注射。1个月后重复上述治疗，连续治疗3个月。

1.3观察指标

治疗前及治疗后10 d、3个月由同一名眼科医生对眼病进行临床活动性评分（c1inica1 activity score，CAS）[8]，检查眼球突出度、眼裂宽度。CAS评分根据炎症的典型症状体征（眼睑红肿，结膜充血水肿，泪阜充血水肿，眼球转动痛和眼眶自发痛，视功能损害，眼球运动受限）分为0～10分，CAS≥4分即提示病变处于活动期[9-10]。软组织炎症评分按NOSPECS评分[11]，根据程度不同计0、1、2、3分。

1.4统计学处理

采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行分析，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，相关性分析采用Pearson相关分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1自觉症状改善情况

治疗3个月后，患者畏光、流泪、眼胀、眼痛、复视等症状明显改善或消除。

2.2治疗前后各相关指标的比较

治疗10 d后、3个月后的CAS评分和软组织炎症评分显著低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗3个月后的突眼度、眼裂宽度显著小于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1　治疗前后各相关指标的比较（±s）

 

与治疗前比较，*P＜0.05，#P＜0.01

2.3并发症发生情况

治疗期间，所有患者均未出现血糖升高、血压升高、胃出血、低血钾、球后出血、眼压升高、复视、斜视、眼球突出或视力下降等并发症。

TAO的发病机制尚不十分明确，可能是由于眼外肌膜与甲状腺交叉抗原表达，导致眶内活性T细胞浸润，这些T细胞释放各种细胞因子，刺激成纤维细胞分泌氨基葡聚糖（GAG），而大量亲水性GAG堆积，可导致眶周水肿、突眼等一系列症状。其早期组织学变化为大量淋巴细胞浸润，GAG沉积和水肿，晚期则表现为眼球后组织纤维化[12]。TAO的临床疗效国内外报道不一，免疫抑制剂治疗TAO是内科治疗的主要手段，糖皮质激素是临床上常用的免疫抑制剂，主要抑制炎症反应和免疫反应，包括干扰T淋巴细胞和B淋巴细胞的功能，阻止中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞在炎症部位的聚集，抑制免疫，保护细胞，阻断细胞因子、自由基等物质的释放，减少眶内成纤维细胞生成和释放GAG。也有研究显示，TAO临床活动性评分和严重程度与促甲状腺激素（TSH）受体抗体水平密切相关[13]。以往研究显示[14]，糖皮质激素治疗后，甲状腺功能亢进突眼患者TSH受体抗体水平明显下降，眼病的活动度和严重度逐渐缓解。本研究结果显示，甲泼尼龙冲击治疗能迅速改善TAO患者的CAS评分和软组织炎症症状，治疗10 d后效果明显，但对突眼和眼裂宽度无明显效果。连续3个月的治疗后，CAS评分和软组织炎症进一步改善，突眼和眼裂宽度也得到改善。曲安奈德是一种长效糖皮质激素，局部注射后作用可维持2～3周，可直接作用于眶内炎症部位，延长药物的作用时间，有效抑制眶内脂肪组织、眼外直肌、上睑提肌等的炎性细胞浸润，从而减轻眼球突出度，改善睑裂宽度、眼睑退缩等眼睑征。传统的糖皮质激素治疗TAO方法因其使用剂量大，治疗时间较长，禁忌证多，不良反应多，不少患者难以耐受而中止治疗，影响治疗效果。张中宇等[15]比较了激素冲击后口服强的松的全身激素治疗组与单纯眼周注射曲安奈德的局部激素治疗组的疗效，结果显示，局部应用长效激素治疗甲状腺功能亢进眼病较全身激素疗法更有效，不良反应更小。本研究采用短期短效激素冲击联合长效激素球后注射治疗中重度甲状腺相关眼病，既发挥了冲击治疗能较快改善炎症的作用，又降低了长期全身应用糖皮质激素带来的血压升高、低血钾、消化性溃疡、医源性皮质醇增多症、继发感染及继发性糖尿病等不良反应发生率，不仅提高了疗效，降低了不良反应，而且降低了眼球突出度及睑裂宽度，改善了患者的自觉症状和面部容貌，进而显著提高了患者的生活质量，增强了患者与社会接触的信心（尤其是女性患者）。此外，此疗法操作简便，患者容易接受，值得临床推广应用。

[1]Wa11 JR，Lahooti H.Pathogenesis of thyroid eye diseasedose autoimmunity against the TSH receptor exp1ain a11 cases？[J].Endokryno1 Po1，2010，61（2）：222-227.

[2]Jankauskiene J，Imbrasiene D.Investigations of ocu1ar changes，extraocu1ar musc1e thickness，and eye movements in Graves′ophtha1mopathy[J].Medicina（Kaunas），2006，42 （6）：900-903.

[3]中华医学会内分泌学分会《中国甲状腺疾病诊治指南》编写组.中国甲状腺疾病诊治指南——甲状腺功能亢进症[J].中华内科杂志，2007，46（10）：876-882.

[4]Garrity JA，Bahn RS.Pathogenesis of graves ophtha1mopathy：imp1ications for prediction，prevention，and treatment[J].Am J Ophtha1mo1，2006，142（1）：147-153.

[5]Co1oma-Gonzá1ez I，Mengua1-Verdú E，Domínguez-Escribano JR，et al.Somatostatin ana1ogue treatment in Graves′ ophtha1mopathy：a case report[J].Arch Soc Esp Ofta1mo1，2007，82（1）：51-54.

[6]Griepentrog GJ，Garrity JA.Update on the medica1 treatment of Graves′ophtha1mopathy[J].Int J Gen Med，2009，（2）：263-269.

[7]汪晓晨，李宏武，李静敏.甲状腺相关眼病诊断流程及治疗[J].国际眼科综览，2012，36（5）：341-345.

[8]孙治华.Graves眼病的诊治进展[J].国外医学内科学分册，2005，32（1）：21-25.

[9]曹明明，童南伟.Graves眼病的诊断和治疗[J].内科理论与实践，2010，5（2）：177-179.

[10]Be1zunce-Mantero1a A，Garcia-Gomez PJ，Case11as-Bravo M，et al.thyroid ophtha1mopathy：c1inica1 activity determination of thyroid ophtha1mopathy as a prognostic factor of immunosuppressive treatment response[J].Arch Soc Esp Ofta1mo1，2005，80（12）：705-712.

[11]Eckdtein AK，P1icht M，Laxt H，et al.C1inica1 resu1ts of anti-inf1ammatory therapy in Graves ophtho1mopathy and association with thyroida1 autoantibodies[J].C1in Endocrino1，2004，614（3）：612-618.

[12]刘福平.甲状腺相关性眼病的病情评判与治疗策略[J].中华临床医师杂志·电子版，2010，4（1）：4-7.

[13]Subekti I，Boedisantoso A，Moe1oek ND，et al.Association of TSH receptor antibody，thyroid stimu1ating antibody，and thyroid b1ocking antibody with c1inica1 activity score and degree of severity of Graves ophtha1mopathy[J].Acta Med Indones，2012，44（2）：114-121.

[14]鞠海兵，王光琳，胡灯明，等.糖皮质激素治疗后TSH受体抗体水平与Graves眼病活动度的相关性[J].中华内分泌代谢杂志，2006，22（5）：432-433.

[15]张中宇，何欣，王秀云，等.甲状腺功能亢进性Graves眼病全身和局部激素治疗效果分析[J].中国地方病学杂志，2012，31（5）：579-582.

ZHU Hong-yun1ZHANG Fu-xian2MA Rong2CUI Tao2HE Hui-mei2JU Hai-bing2▲
1.C1inica1 Co11ege,Chengdu Mi1itary Area Command Kunming Genera1 Hospita1 of Kunming Medica1 University,Kunming 650032,China;2.Department of Endocrino1ogy,Chengdu Mi1itary Area Command Kunming Genera1 Hospita1,Kunming 650032,China

[Abstract]Objective To exp1ore the c1inica1 effect of methy1predniso1one combined with triamcino1one acetonide retrobu1bar injection in the treatment of thyroid-associated ophtha1mopathy.Methods 38 cases of moderate-severe thyroid-associated ophtha1mopathy from January 2010 to December 2013 in our hospita1 were se1ected as the research group,a11 patients were given intravenous methy1predniso1one 500 mg,once every other day,and sustained 3 times combined with 1 time of triamcino1one acetonide retrobu1bar injection as 1 course.One month for one course.After sustained 3 courses,eye symptoms,signs,c1inica1 activity score（CAS）,NOSPECS score and the incidence rate of adverse effect was eva1uated respective1y.Results After using methy1predniso1one combined with triamcino1one acetonide retrobu1bar injection for 3 courses,the symptoms 1iked photophobia eye,1acrimation,eye distension,ophtha1ma1gia and dip1opia obvious improved and e1iminated.The CAS score and the NOSPECS score after treatment for 10 days and 3 months was 1ower than that before treatment,with significant difference（P＜0.05）.The degree of exophtha1mos,eye fissure width after treatment for 3 months was 1ess than that before treatment,with significant difference（P＜0.05）.Conclusion Methy1predniso1one combined with triamcino1one acetonide retrobu1bar injection in the treatment of thyroid-associated ophtha1-mopathy has exact effect,safe and with 1itt1e adverse effect.

[Key words]Methy1predniso1one;Triamcino1one acetonide;Retrobu1bar injection;Thyroid-associated ophtha1mopathy

收稿日期：（2015-12-04本文编辑：祁海文）

[中图分类号]R581.1　

[文献标识码]A　

[文章编号]1674-4721（2016）02（b）-0152-03